Modelo de caminho das principais descobertas. Este modelo de caminho resume o modelo de mediação de efeito principal. Os círculos indicam componentes principais ou variáveis latentes, os retângulos representam variáveis observadas. As setas indicam cargas de PC ou caminhos de regressão estrutural. Linhas mais grossas correspondem a cargas mais fortes, caminhos estruturais sólidos são significativos em todo o genoma (p <5 × 10−8), e as linhas tracejadas são sugestivas (p< 0,008). Os coeficientes indicam o efeito de um alelo de efeito em um biomarcador PC em SD, ou o efeito de uma pontuação mais alta de PC de biomarcador SD na DA latente em SD. Nota: todos os caminhos são ajustados para idade de avaliação, sexo, ascendência genética e estudo, mas são omitidos na figura. Crédito: Medicina do Genoma (2023). DOI: 10.1186/s13073-023-01233-z
A demência, que inclui a doença de Alzheimer, afecta actualmente cerca de 1,8 milhões de pessoas na Alemanha. A causa exata ainda não foi esclarecida, mas os fatores genéticos desempenham um papel significativo no desenvolvimento da doença. A maioria das análises anteriores visava a identificação de novos genes de Alzheimer utilizados, um “desenho de caso-controle”.
“Com esta estratégia de análise convencional e altamente simplista, perde-se uma grande quantidade de informação clínica que pode ser valiosa para elucidar novos mecanismos de doenças”, diz o Prof. Lars Bertram, chefe da Plataforma Interdisciplinar de Lübeck para Análise do Genoma na Universidade de Lübeck e líder do projeto do estudo agora publicado.
“Na nossa última investigação de quase 1.000 indivíduos, combinamos, portanto, os dados de seis biomarcadores diferentes da doença de Alzheimer e fomos assim capazes de mapear o padrão da doença com muito mais precisão nas análises genéticas subsequentes”.
O estudo está publicado na revista Medicina do Genoma.
Uma das descobertas sugere uma expressão reduzida de GRIN2D, um receptor do mensageiro cerebral glutamato, na doença de Alzheimer e em outros distúrbios neuropsiquiátricos. “Isso provavelmente leva a um comprometimento da função das sinapses, ou seja, as conexões pelas quais as células nervosas do cérebro se comunicam entre si”, diz Bertram.
Ao combinar os biomarcadores de Alzheimer, foi possível realizar análises adicionais a jusante que não seriam possíveis utilizando um desenho de estudo convencional.
“Neste contexto, gostaríamos de destacar as chamadas análises de mediação, um método estatístico para descobrir um possível envolvimento causal dos biomarcadores investigados na doença”, explica o Dr. Alexander Neumann, do Centro Médico da Universidade Erasmus, em Rotterdam, e autor principal. do estudo. “Estas análises sugerem que existem pelo menos duas vias principais envolvidas na doença de Alzheimer”.
A equipe de pesquisa descobriu que uma via atua através dos efeitos das chamadas proteínas amilóide e tau, que são conhecidas há muito tempo e são mediadas pelo gene de risco de Alzheimer APOE, conhecido há décadas. A segunda via importante baseia-se em grande parte na reação do sistema imunológico, que é causada, entre outros fatores, pelos efeitos dos genes TMEM106B e CHI3L1, que desempenham um papel no transporte de componentes celulares e na regulação de respostas inflamatórias.
Além disso, a análise do cromossoma X (que determina o sexo biológico), bem como as análises genómicas estratificadas por sexo, forneceram novos conhecimentos sobre a diferença anteriormente inexplicável na frequência da doença de Alzheimer entre homens e mulheres.
“Os resultados desta parte do estudo mostram que certos genes levam a efeitos mensuráveis em relação aos biomarcadores de Alzheimer apenas em homens ou apenas em mulheres”, diz a Dra. Olena Ohlei da Plataforma Interdisciplinar de Lübeck para Análise do Genoma e segunda primeira autora do estudo. estudar. “Algumas descobertas sugerem até efeitos opostos nos homens em comparação com as mulheres, ou seja, que certos genes aumentam o risco da doença de Alzheimer nas mulheres, mas diminuem-no nos homens, ou vice-versa”. Mais estudos são necessários para encontrar uma explicação para isso.
No geral, o trabalho publicado mostra novas formas de ajudar a compreender melhor as causas da doença de Alzheimer. “Idealmente, mostra que o método de análise multivariada, ou seja, análise combinada de biomarcadores, que utilizámos pela primeira vez, também pode melhorar o diagnóstico da doença de Alzheimer ou pode mesmo permitir que esta seja diagnosticada numa fase mais precoce”, resume Bertram. descobertas.
“Para isso, porém, nossos resultados devem primeiro ser validados em amostras independentes, como é comum na ciência”.
Mais Informações:
Alexander Neumann et al, GWAS multivariado dos perfis de biomarcadores do LCR da doença de Alzheimer implica GRIN2D no funcionamento sináptico, Medicina do Genoma(2023). DOI: 10.1186/s13073-023-01233-z
Fornecido pela Universidade de Lübeck
Citação: Novas vias da doença de Alzheimer identificadas (2023, 6 de outubro) recuperadas em 6 de outubro de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-10-alzheimer-disease-pathways.html
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