Pesquisadores descobrem mecanismo que liga NAD+ a problemas de fertilidade

A fertilidade de uma mulher normalmente diminui por volta dos 30 anos, com a função reprodutiva eventualmente cessando na menopausa. Sabe-se que uma pequena molécula chamada dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD+) desempenha um papel crítico neste declínio, e os cientistas de Buck revelaram como isto acontece e identificaram novas abordagens potenciais para aumentar a longevidade reprodutiva.

“Estudar a biologia ovariana e o envelhecimento reprodutivo não se trata apenas de tentar aumentar a fertilidade, mas também da saúde geral das mulheres”, disse o presidente e CEO da Buck, Eric Verdin, MD, autor sênior do estudo, que está em andamento. iCiência. “Queremos compreender os processos que levam à diminuição da fertilidade que estão ligados à menopausa e, portanto, ligados à expectativa de vida geral e à saúde das mulheres. Esta é uma mudança de perspectiva que precisa acontecer.”

“Realmente demos um passo em frente na compreensão do papel do NAD na função ovariana e como progride o tempo de vida reprodutiva de uma mulher”, disse Rosalba Perrone, Ph.D., coautora do estudo e cientista pesquisadora sênior no laboratório Verdin. . “O que torna esta pesquisa interessante é demonstrar que podemos modular o NAD+ para afetar a fertilidade”.

O NAD+, que está presente em todas as células do corpo humano, começa a diminuir com a idade e a manutenção de níveis ideais é vital para funções celulares essenciais e um envelhecimento saudável, disse Perrone. Recentemente, tornou-se claro que o mesmo declínio estava a ocorrer nos ovários, contribuindo para a separação natural ao longo do tempo do número de óvulos, combinada com a redução da qualidade dos óvulos, o que contribui para a diminuição da fertilidade nas fêmeas.

“Portanto, sabíamos que o NAD era realmente importante na promoção da função ovariana, mas o que não sabíamos é por que ele diminui, em primeiro lugar, qual é a causa desse declínio?” ela disse.

Para descobrir os mecanismos moleculares que regulam a perda ovariana de NAD+, primeiro os pesquisadores começaram adicionando outra peça do quebra-cabeça: CD38, uma enzima conhecida por ser uma das principais culpadas pela degradação do NAD+.

O que acontece durante o envelhecimento, explicou Perrone, é que mais CD38 é expresso, levando a uma maior degradação do NAD+, o que acelera os processos de envelhecimento. No entanto, o papel do CD38 na função reprodutiva feminina não foi estabelecido. “Percebemos que ninguém tinha olhado onde essa proteína estava localizada nos ovários, então realmente começamos do zero”, disse ela.

A equipe descobriu que o CD38 foi encontrado principalmente nas células do sistema imunológico ovariano e localizado em estruturas específicas fora dos folículos ovarianos.

“Também vimos que o CD38 aumenta com a idade nos ovários, que é a primeira vez que isto foi demonstrado”, disse ela, observando que quanto mais CD38 estava presente, menos NAD+ havia. “Descobrir o elo perdido na literatura, mostrando que a expressão de CD38 levou ao declínio do NAD+, foi a parte mais emocionante”.

Além disso, a equipe investigou um tipo de camundongo que carece completamente de CD38 e descobriu que camundongos sem CD38 têm mais “folículos primordiais” que eventualmente amadurecem para liberar um óvulo. As mulheres nascem com um número finito desses folículos que determinam a duração da vida ovariana e, portanto, a fertilidade de um indivíduo. “Ficámos surpreendidos ao ver que o aumento do número de folículos primordiais estava associado a mais descendentes, reforçando a relevância biológica das nossas observações”, disse ela.

Mostrar que o CD38 regula a função ovariana e a fertilidade através do metabolismo do NAD+ significa que o direcionamento desta molécula pode oferecer novas abordagens para aumentar a longevidade reprodutiva.

“O CD38 é absolutamente um alvo drogável”, disse Perrone, observando que já existem uma série de pequenas moléculas e anticorpos disponíveis que reconhecem especificamente a capacidade do CD38 de degradar o NAD+. “O que tornou esta investigação gratificante é saber que podemos modular potencialmente a forma como o CD38 consome NAD+ e aumentar a fertilidade quando a concepção é desejada”.

Embora este trabalho construa uma imagem abrangente do papel do CD38 no consumo de NAD+ e no impacto da fertilidade, Perrone enfatiza que este trabalho vai muito além da fertilidade.

“Sabemos que a menopausa, que comumente associamos à perda do potencial reprodutivo, está na verdade ligada à expectativa de vida e à saúde em geral”, disse ela. “Portanto, compreender o que faz com que os nossos órgãos reprodutivos funcionem melhor é muito importante para estudar o processo de envelhecimento em geral, e em particular para as mulheres”.