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A reativação de genes silenciados da hemoglobina fetal pode combater doenças relacionadas às células falciformes

A reativação de genes silenciados da hemoglobina fetal pode combater doenças relacionadas às células falciformes

Crédito: Célula-tronco celular (2023). DOI: 10.1016/j.stem.2023.10.007

Pesquisadores de várias instituições na China descobriram uma maneira de usar a edição genética para reativar proteínas adormecidas de transporte de oxigênio fetal em células sanguíneas adultas para potencialmente reverter uma ampla gama de doenças sanguíneas.

Em um artigo, “A edição de base do promotor HBG induz uma expressão potente de hemoglobina fetal sem mutações detectáveis ​​fora do alvo em HSCs humanas”, publicado em Célula-tronco celulara equipe compara técnicas de edição genética enquanto formula um método que pode ter aplicações clínicas importantes.

A gama fetal (γ) globina é normalmente substituída pela hemoglobina adulta (β) durante o desenvolvimento. Em uma estranha peculiaridade da evolução, sabe-se que apenas humanos e alguns tipos de macacos mudam da expressão do gene γ para β.

Os genes que produzem a hemoglobina fetal tornam-se silenciados e inativos após a mudança genética por repressores como BCL11A e ZBTB7A, cujos motivos de ligação foram identificados como alvos para reativação.

As β-hemoglobinopatias, incluindo a β-talassemia e a doença falciforme, resultam de mutações no gene HBB, levando à produção prejudicada de β-globina e resultando em anemia, comprometimento do fornecimento de oxigênio aos tecidos e possível dano tecidual em múltiplos órgãos.

Os pesquisadores descobriram experimentalmente que a reativação da expressão da γ-globina poderia ser desenvolvida em uma estratégia terapêutica universal para essas condições.

Seis motivos regulatórios (regiões intensificadoras BCL11A e promotoras HBG1/2) foram direcionados usando um editor de base de citosina desenvolvido recentemente – editor de base de transformador (tBE). A equipe comparou o tBE com outros editores de base e a nuclease Cas9 em termos de eficiência e efeitos fora do alvo.

No estudo, o tBE exibiu eficiência de edição comparável ou superior à de outros editores nos temas alvo. A análise abrangente não revelou mutações detectáveis ​​fora do alvo em células editadas por tBE, indicando o potencial do tBE como uma estratégia de tratamento mais segura e potente para β-hemoglobinopatias.

Experimentos conduzidos com células derivadas de pacientes destacaram que a interrupção dos locais de ligação de BCL11A nos promotores HBG1/2 levou aos níveis mais elevados de expressão de γ-globina. O xenotransplante em camundongos apresentou edição persistente nas HSCs e suas progênies, mantendo o potencial de enxerto e a capacidade de diferenciação.

O aumento da expressão de γ-globina observada devido à edição mediada por tBE significa um caminho terapêutico promissor para β-hemoglobinopatias.

Embora os métodos de edição e não os resultados clínicos diretos tenham sido o foco do estudo, o aumento substancial nos níveis de expressão da γ-globina sugere fortemente potenciais benefícios clínicos, incluindo o alívio dos sintomas e melhor gestão da doença para indivíduos afetados por β-hemoglobinopatias.

Mais Informações:
Wenyan Han et al, A edição básica do promotor HBG induz uma expressão potente de hemoglobina fetal sem mutações detectáveis ​​fora do alvo em HSCs humanos, Célula-tronco celular (2023). DOI: 10.1016/j.stem.2023.10.007

© 2023 Science X Network

Citação: A reativação de genes silenciados da hemoglobina fetal pode combater doenças relacionadas às células falciformes (2023, 24 de novembro) recuperado em 26 de novembro de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-11-reactivating-silenced-fetal-hemoglobin-genes.html

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