Benefício significativo observado no ensaio de Fase III de medicamento experimental para doença renal

Num ensaio clínico com pacientes com doença renal crónica, um medicamento experimental reduziu significativamente a albuminúria – albumina na urina, um sinal de lesão renal – em 50% dos participantes. Quando o medicamento experimental foi combinado com um medicamento de tratamento padrão, 70% dos participantes experimentaram uma redução significativa na albuminúria.

As descobertas foram publicadas em A Lanceta. A autora principal do artigo é a Dra. Katherine Tuttle, professora clínica de nefrologia na Escola de Medicina da Universidade de Washington e diretora executiva de pesquisa da Providence Inland Northwest Health em Spokane.

O medicamento candidato, BI 690517, foi desenvolvido para inibir a produção de aldosterona pelo corpo, um hormônio que equilibra os níveis de sódio e potássio para ajudar a regular a pressão arterial. O excesso de aldosterona, entretanto, acelera a progressão da doença renal.

O desafio, explicou ela, é que duas classes de terapias padrão para doenças renais, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA), tendem a aumentar os níveis de aldosterona a longo prazo. Os próprios inibidores de aldosterona, ao mesmo tempo que reduzem a inflamação dos órgãos e previnem a progressão da doença renal para insuficiência renal, podem permitir que o potássio no sangue atinja níveis perigosos, um estado denominado hipercalemia, entre outros efeitos secundários desfavoráveis.

Essas considerações moldaram o desenho do estudo.

“Os participantes tiveram que tomar um ECA ou um BRA na dose máxima tolerada por pelo menos quatro semanas antes de poderem entrar no estudo”, disse Tuttle. “E adicionamos outro medicamento, um inibidor do SGLT2 chamado empagliflozina, como terapia de base para os participantes”.

Embora os inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2) tenham sido inicialmente desenvolvidos para reduzir o açúcar no sangue, eles são poderosos medicamentos protetores renais. Tuttle os chamou de “os maiores avanços que tivemos para doenças renais em 30 anos”. Um dos benefícios secundários, observou ela, é mitigar o risco de hipercalemia.

“Isso nos deu a oportunidade de testar a eficácia do BI 690517 no aumento da proteção dos rins e também na redução do principal efeito colateral que limitou o uso de agentes inibidores da aldosterona”, disse Tuttle. “Garantir que um inibidor de SGLT2 estivesse em segundo plano para os participantes foi uma característica importante do projeto”.

O ensaio começou em fevereiro de 2022 e terminou em julho de 2023. Todos os 714 inscritos tinham diagnóstico formal de doença renal e foram randomizados para uma terapia inicial de oito semanas com empagliflozina ou um placebo correspondente. Posteriormente, 586 participantes foram designados aleatoriamente para receber BI 690517 em uma dose diária de 3 mg, 10 mg ou 20 mg, ou placebo correspondente, durante 14 semanas.

A medida de eficácia foi a redução da albuminúria. Uma redução clinicamente significativa nos níveis de albuminúria (30% ou mais) ocorreu em metade dos participantes randomizados para receber apenas BI 690517. O pico de resposta foi observado com doses de 10 mg. Um número substancialmente maior de participantes, 70%, que receberam BI 609517 e empagliflozina, alcançou uma redução clinicamente significativa na albuminúria.

No estudo, o BI 690517 também foi associado a taxas mais elevadas de hipercalemia, em comparação com o placebo, mas a maioria dos casos não exigiu intervenção médica, escreveram os investigadores. Ao observar os aparentes efeitos de melhoria da empagliflozina na hipercalemia, eles observaram que “a magnitude da redução de potássio pela empagliflozina está de acordo com meta-análises relatadas recentemente, incluindo quase 50.000 participantes”.

A descoberta servirá de base para um ensaio clínico de Fase III, liderado pela Oxford Population Health, na Inglaterra, para testar o medicamento candidato com 11 mil pacientes participantes em todo o mundo, disse Tuttle.

“Acreditamos que estas são descobertas de alto impacto”, disse ela. “Setenta e cinco por cento de todas as pessoas em diálise têm diabetes ou doença renal hipertensiva, e estes agentes – se conseguirmos acertar em termos de sensibilização, acesso e detecção numa fase em que é tratável – podem tornar a diálise quase obsoleta. no alcance.”

Tuttle e outros investigadores do estudo aconselharam a Boehringer Ingelheim, fabricante do BI 690517.

“Sabemos há várias décadas que a aldosterona é um importante causador de inflamação e fibrose nos rins e também no coração. Tem sido muito difícil direcioná-la terapeuticamente”, disse Tuttle.