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Jet lag crônico leva ao câncer de fígado humano em modelo de camundongo

Jet lag crônico leva ao câncer de fígado humano em modelo de camundongo

Resumo gráfico. Crédito: Revista de Hepatologia (2023). DOI: 10.1016/j.jhep.2023.10.018

Quando questionadas sobre o que pode causar cancro, as pessoas provavelmente pensam em produtos químicos como o tabaco ou na radiação, como a luz UV do sol, mas o jet lag crónico provavelmente não vem à mente. Estudos epidemiológicos humanos associaram o jet lag crónico, também conhecido como disfunção circadiana crónica, ao aumento do risco de cancro do fígado. No entanto, faltam evidências diretas de que isso leva ao câncer de fígado.

Um estudo recente liderado por pesquisadores do Baylor College of Medicine e publicado no Revista de Hepatologia é o primeiro a demonstrar experimentalmente que a disfunção circadiana crônica é de fato um carcinógeno humano.

“Trabalhamos com um modelo de camundongo humanizado que foi desenvolvido pelo co-autor Dr. Karl Dimiter Bissig na Duke University”, disse o principal autor correspondente, Dr. Loning Fu, professor associado de medicina – gastroenterologia e membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center em Baylor. “Este modelo animal possui células hepáticas humanas e de camundongos nos fígados dos animais, o que nos permite estudar o efeito da interrupção do ritmo circadiano no desenvolvimento do câncer em células humanas”.

O ritmo circadiano é o cronometrista interno de 24 horas em nosso cérebro que regula os ciclos de alerta, sonolência e praticamente todas as funções do corpo, estando em sincronia com o ciclo diurno e noturno do planeta. Estudos recentes descobriram que quando o relógio interno fica fora de sincronia, a doença tem mais chances de se desenvolver.

Camundongos humanizados foram expostos a duas condições diferentes. Um grupo de animais foi mantido em sincronia com o ciclo natural do dia e da noite. Para o outro grupo, os investigadores alteraram os períodos de luz e escuridão aos quais os animais foram expostos, para criar o equivalente às mudanças que uma pessoa experimenta quando voa de São Francisco para Londres todas as semanas, durante muitas semanas.

A disfunção circadiana crônica é um agente cancerígeno humano

“Descobrimos que, em comparação com ratos mantidos em ciclos normais de claro/escuro, os ratos do grupo com jet lag tiveram uma vida útil mais curta, bem como aumento de cirrose, icterícia (quando a pele ou a parte branca dos olhos fica amarelada) e também desenvolveram câncer em células hepáticas humanas e de camundongos”, disse Fu. “É importante ressaltar que o jet lag crônico também induziu metástases em fígados humanizados”.

Análises sanguíneas e estudos de microscopia dos fígados revelaram múltiplas semelhanças entre ratos humanizados e pacientes com câncer de fígado, incluindo intolerância à glicose, acúmulo anormal de gordura no fígado, inflamação e fibrose. Isto apoia a validade deste modelo para estudar a condição humana.

“Mostramos que à medida que o tumor progride, o perfil dos biomarcadores e os padrões de expressão genética nas células mudam”, disse Fu.

Camundongos humanizados com jet lag crônico desenvolveram espontaneamente câncer de fígado em células hepáticas humanas seguindo o mesmo processo e vias moleculares que os humanos. Estudos de expressão genética revelam que o desenvolvimento espontâneo do cancro neste modelo é impulsionado por alterações na expressão de milhares de genes que dependem do tipo de célula, tempo e estágio da doença.

“Uma das descobertas importantes do artigo é que, uma vez que os tumores se desenvolvem espontaneamente em resposta à interrupção circadiana crônica, o retorno dos camundongos a um relógio circadiano normal retarda o desenvolvimento do tumor e evita metástases”, disse o co-autor Dr. David Moore, professor. e presidente do Departamento de Ciências Nutricionais e Toxicologia da Universidade da Califórnia, Berkeley. “Quando os animais voltam ao ritmo circadiano normal, o padrão de expressão genética é restaurado ao que era antes”.

“Estou entusiasmado porque nossas descobertas têm implicações significativas no nível clínico”, disse Fu. “Este trabalho contribui com novos conhecimentos que podem promover o desenvolvimento de terapias melhoradas para este cancro e compreender melhor os mecanismos da carcinogénese”.

“Nosso trabalho mostra que as influências circadianas no câncer não podem ser subestimadas – a disfunção circadiana crônica é um carcinógeno humano”, disse Moore. “As descobertas aumentam a conscientização sobre o risco aumentado de câncer para pessoas que trabalham em turnos noturnos por muito tempo ou que viajam regularmente por vários fusos horários, e nosso modelo humanizado de camundongos fornece uma ferramenta valiosa para estudar esta condição para a qual não existem tratamentos eficazes”.

Jennifer Padilla, Noha M. Osman, Beatrice Bissig-Choisat, Sandra L. Grimm, Xuan Qin, Angela M. Major, Li Yang, Dolores Lopez-Terrada, Cristian Coarfa e Feng Li também contribuíram para este trabalho. Os autores são afiliados a uma das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Duke University ou University of California, Berkeley.

Mais Informações:
Jennifer Padilla et al, A disfunção circadiana induz câncer de fígado humano relacionado à NAFLD em um modelo de camundongo, Revista de Hepatologia (2023). DOI: 10.1016/j.jhep.2023.10.018

Fornecido pela Baylor College of Medicine

Citação: Jet lag crônico leva ao câncer de fígado humano em um modelo de camundongo (2024, 7 de fevereiro) recuperado em 7 de fevereiro de 2024 em https://medicalxpress.com/news/2024-02-chronic-jet-lag-human-liver.html

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