Desembaraçando os fios da demência de início precoce

Mudanças na personalidade, comportamento e linguagem são características da demência frontotemporal (DFT), a forma mais comum de demência em pacientes com menos de 65 anos, que está associada à degeneração dos lobos frontal e temporal do cérebro. Os investigadores sabem que uma variante protetora menos comum de um gene chamado TMEM106B pode retardar a progressão da doença, e agora têm uma nova visão sobre como partes da proteína produzida pelo gene TMEM106B podem aumentar o risco e causar a aceleração da doença.

Eles acham que a chave pode estar na formação de fibrilas, ou pequenas estruturas semelhantes a fibras produzidas por parte desta proteína, que às vezes ficam emaranhadas no cérebro através de um processo desconhecido. Os investigadores observaram que na maioria das pessoas com DFT que estudaram, estas estruturas acumulam-se, mas naquelas com a forma protectora, estão virtualmente ausentes. A pesquisa pode abrir caminho para melhores tratamentos no futuro.

Eles relatam suas descobertas na revista Medicina Translacional Científica.

Só recentemente a comunidade científica descobriu que a proteína TMEM106B forma estas estruturas semelhantes a fios no cérebro.

Pesquisadores da Clínica Mayo na Flórida e colegas decidiram determinar a ligação entre essas estruturas TMEM106B, a variante genética protetora TMEM106B e a DFT. Primeiro, eles compararam a duração da doença em pacientes falecidos com DFT que doaram seu tecido cerebral ao Banco de Cérebros da Clínica Mayo. Eles descobriram que aqueles com a variante protetora viviam em média três anos a mais. Isto sugere que a doença progrediu mais lentamente nesses pacientes.

Então, eles criaram um anticorpo que lhes permitiria detectar a quantidade de estruturas semelhantes a fibras no tecido cerebral humano.

Em todos os casos de DFT que os investigadores analisaram no banco de cérebros – mais de 250 amostras – descobriram que a maioria dos pacientes tinha um nível relativamente elevado destas estruturas semelhantes a fios nos seus cérebros. No entanto, aqueles com apenas a variante protetora do TMEM106B tinham pouco ou nenhum. Houve uma correlação positiva entre a quantidade de estruturas TMEM106B e o nível de outra proteína patológica chamada TDP-43, que está fortemente associada à DFT.

“Foi impressionante ver que não houve acúmulo de fibrilas naqueles com a variante protetora. Achamos que isso provavelmente tem algo a ver com a forma como o TMEM106B protege contra a DFT ou altera o curso da doença, mas mais trabalho precisa ser feito para investigar isso ”, diz Jordan Marks, MD-Ph.D. estudante da Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas da Mayo Clinic e primeiro autor do artigo.

“Também acreditamos que essas fibrilas poderão um dia servir como biomarcadores para ajudar os médicos a determinar o prognóstico ou a gravidade da DFT”.

Os pesquisadores dizem que as descobertas têm implicações para futuros estudos clínicos.

“Nossa pesquisa fornece evidências de que as variantes genéticas no TMEM106B são um fator essencial a ser considerado em grupos de estudo de pacientes com DFT”, diz Casey Cook, Ph.D., neurocientista da Mayo Clinic e co-autor correspondente do artigo. “O trabalho também sugere que novas intervenções terapêuticas para prevenir o acúmulo de estruturas emaranhadas semelhantes a fibras podem um dia reduzir o risco de doenças ou retardar a progressão da doença”.

As próximas etapas da pesquisa da equipe incluem a validação desses resultados em grupos adicionais de estudo de pacientes e o exame da rede de proteínas interagentes associadas à DFT para fornecer mais informações sobre como o acúmulo da proteína TMEM106B contribui para a doença.

Em um estudo relacionado, publicado em Avanços da Ciência, Pesquisadores e colaboradores da Clínica Mayo descobriram novos peptídeos no cérebro e no líquido cefalorraquidiano produzidos quando o TDP-43, também implicado na esclerose lateral amiotrófica (ELA), ou doença de Lou Gehrig, se torna disfuncional. Suas descobertas poderiam fornecer a estrutura para o desenvolvimento de testes de nível clínico para medir a patologia do TDP-43 em pacientes vivos.

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