Estudo da inflamação hepática induzida por câncer encontra um alvo terapêutico promissor

A inflamação do fígado, um efeito secundário comum dos cancros em outras partes do corpo, tem sido associada há muito tempo a piores resultados do cancro e, mais recentemente, associada a uma fraca resposta à imunoterapia. Agora, uma equipe liderada por pesquisadores do Abramson Cancer Center e da Perelman School of Medicine da Universidade da Pensilvânia descobriu um grande motivo.

Em seu estudo, publicado hoje em Imunologia da Naturezaos pesquisadores descobriram que a inflamação do fígado induzida pelo câncer faz com que as células do fígado secretem proteínas chamadas proteínas amilóides A séricas (SAA), que circulam pelo corpo e dificultam a capacidade das células T – as principais armas anticancerígenas do sistema imunológico – de se infiltrarem e atacarem. tumores em outros lugares.

“Queremos entender melhor o que faz com que o câncer resista ou responda à imunoterapia para ajudar a projetar estratégias mais eficazes para os pacientes”, disse o autor sênior Gregory Beatty, MD, Ph.D., professor associado de Hematologia-Oncologia e diretor de Clínica e Pesquisa Translacional para o Penn Pancreatic Cancer Research Center.

“Nossas descobertas mostram que as células do fígado – com sua liberação de proteínas SAA – servem efetivamente como um ponto de controle imunológico que regula a imunidade anticâncer, tornando-as um alvo terapêutico promissor”.

O estudo baseia-se em pesquisas anteriores da equipe, incluindo os co-autores Meredith Stone, Ph.D., pesquisador associado, e Jesse Lee, estudante de pós-graduação, sobre inflamação do fígado no câncer: em um estudo de 2019, eles mostraram como promove metástase de tumor pancreático para esse órgão.

Em 2021, investigadores do Laboratório Beatty observaram que a inflamação sistémica, envolvendo muitas das mesmas moléculas implicadas na metástase hepática, está associada a piores respostas às imunoterapias em pacientes com cancro do pâncreas. O último estudo foi concebido para investigar mais detalhadamente como a inflamação do fígado pode bloquear os efeitos destas terapias de reforço imunitário.

Primeiro, eles analisaram modelos de câncer de pâncreas em camundongos, medindo a quantidade de infiltração de células T em tumores pancreáticos – um indicador básico da atividade imunológica antitumoral. Eles descobriram que ratos com menos infiltração de células T em seus tumores tendiam a ter mais inflamação hepática. Esses ratos também mostraram sinais mais fortes de uma via de sinalização inflamatória chamada via IL-6/JAK/STAT3 – a mesma que a equipe havia implicado na metástase hepática em seu estudo de 2019.

Em seguida, os pesquisadores mostraram que a ativação do STAT3 nas células do fígado está associada à produção reduzida de células imunológicas chamadas células dendríticas, que são críticas para as respostas normais das células T. Quando os cientistas excluíram o STAT3 das células do fígado, a produção de células dendríticas e a atividade das células T aumentaram, e os tumores que anteriormente tinham apenas baixa infiltração de células T desenvolveram alta infiltração de células T.

Em última análise, a equipe descobriu que a ativação do STAT3 nas células do fígado tem seu efeito supressor de células dendríticas e células T, induzindo a produção de proteínas SAA, que têm como alvo os receptores nas células do sistema imunológico. A exclusão das proteínas SAA teve o mesmo efeito de restauração imunológica que a exclusão do STAT3, e aumentou o tempo de sobrevivência e a probabilidade de cura em camundongos que tiveram tumores pancreáticos removidos cirurgicamente.

Para ter uma ideia se as descobertas do modelo de camundongo se traduziriam em humanos, os pesquisadores mediram os níveis de SAA em amostras de tecidos de pacientes cujos tumores pancreáticos foram removidos cirurgicamente e descobriram que aqueles com níveis baixos de SAA na cirurgia tiveram tempos de sobrevivência significativamente mais longos depois. .

“As descobertas translacionais em pacientes humanos destacam a provável relevância clínica das nossas descobertas em ratos”, disse Beatty. “Agora que mostrámos como a inflamação do fígado constitui um obstáculo à imunoterapia, o nosso próximo passo é ver se o mesmo caminho pode ser direcionado para reverter a inflamação em pacientes que já têm metástases hepáticas”.

A equipa de investigação está agora a trabalhar para estabelecer mais estudos pré-clínicos e eventualmente clínicos de agentes inibidores de STAT3 e/ou SAA como potenciais terapias complementares em combinação com imunoterapia – por exemplo, antes da cirurgia – que poderiam melhorar os resultados dos pacientes com cancro.