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Melhorando a terapia anticâncer com pró-fármacos ativados por hipóxia

Melhorar a terapia anticâncer com pró-fármacos ativados por hipóxia: direcionamento ativo amplificado, maior ativação do medicamento e aumento da citotoxicidade hipóxica

No topo, (a) Estrutura química do TPZP. Na parte inferior, (b) Diagrama esquemático da terapia combinada. Arte de Michael Rothman. Arte de Zhaohui Tang. Crédito: Science China Press

Os pró-fármacos ativados por hipóxia (HAPs) têm o potencial de serem ativados especificamente em tumores hipóxicos e eliminar células tumorais, o que trouxe novas oportunidades para uma terapia anticâncer segura e eficaz. No entanto, a sua eficácia terapêutica é limitada pela hipóxia inadequada nos tumores tratados.

O que é mais importante, a hipóxia inadequada nos tumores significa que a diferença nos níveis de oxigênio entre os tumores e os tecidos normais não é significativa. A diferença insignificante leva a HAPs com capacidade de direcionamento diminuída para tumores, ativação insuficiente em tumores e citotoxicidade enfraquecida para células tumorais, impactando gravemente a eficácia do tratamento anticâncer.

Embora a estratificação dos pacientes por hipóxia possa melhorar a eficácia do tratamento das PAHs, esta abordagem limitaria bastante o escopo do tratamento das PAHs. Como a maioria dos HAPs, a tirapazamina (TPZ) foi aprovada para vários ensaios clínicos, com base no seu excelente potencial anticancerígeno. No entanto, o TPZ não apresentou vantagens de sobrevivência em ensaios clínicos de fase III devido aos níveis insuficientes de hipóxia nos tumores dos pacientes.

Num novo artigo de investigação publicado na revista com sede em Pequim Revisão Nacional de Ciênciacientistas do Instituto de Química Aplicada de Changchun e da Universidade de Ciência e Tecnologia da China apresentam um novo nanossistema universal completo com direcionamento ativo amplificado, ativação aprimorada de medicamentos e aumento da citotoxicidade hipóxica para aumentar a eficácia anticancerígena do TPZ.

É composto por dois módulos indispensáveis: um nanofármaco de remodelação do microambiente tumoral (CA4-NPs) e um nanofármaco do derivado TPZ com citotoxicidade aumentada (FT11-TPZP-NPs). Para melhorar a citotoxicidade do TPZ, os autores introduziram pela primeira vez a uréia para sintetizar uma série de derivados do TPZ contendo uréia. Todos os derivados de TPZ contendo uréia apresentaram citotoxicidade hipóxica aumentada (9,51 ~ 30,85 vezes) em comparação com TPZ, mantendo a seletividade hipóxica.

O TPZP, um desses derivados, apresentou citotoxicidade 20 vezes maior que o TPZ, mantendo uma relação de citotoxicidade hipóxica (HCR) semelhante. Para fornecer TPZP de forma altamente eficiente aos tumores e reduzir seus efeitos colaterais em tecidos normais, os autores prepararam ainda mais o TPZP em um nanofármaco com capacidade de direcionamento à fibrina (FT11-TPZP-NPs). CA4-NPs, um agente de ruptura vascular, foi usado para remodelar o microambiente tumoral com níveis aumentados de fibrina dentro dos tumores para direcionamento ativo amplificado e exacerbar a hipóxia tumoral para ativação suficiente do medicamento.

Ao combinar-se com CA4-NPs, os FT11-TPZP-NPs podem enriquecer abundantemente nos tumores agravados por hipóxia e ativar o suficiente para matar células tumorais. Após uma administração de dose única, FT11-TPZP-NPs + CA4-NPs demonstraram uma taxa de inibição substancial de 98,1% contra modelos de tumor CT26 com um volume inicial aproximado de 480 mm3.

Além disso, este tratamento resultou na erradicação completa de 66,7% dos tumores, exibindo um efeito antitumoral significativo. Este estudo apresenta uma nova estratégia para aumentar a eficácia anticancerígena do TPZ e de outros HAPs.

Mais Informações:
Yajun Xu et al, Introdução de uréia em derivados de tirapazamina para melhorar a terapia anticâncer, Revisão Nacional de Ciência (2024). DOI: 10.1093/nsr/nwae038

Fornecido por Science China Press

Citação: Melhorando a terapia anticâncer com pró-fármacos ativados por hipóxia (2024, 3 de abril) recuperado em 3 de abril de 2024 em https://medicalxpress.com/news/2024-04-hypoxia-prodrug-anticancer-therapy.html

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