Especialistas incentivam intervenção precoce para alguns bebês com atrofia muscular espinhal

A atrofia muscular espinhal (AME), a forma mais comum de doença neurodegenerativa na infância, é causada por defeitos no gene SMN1. Os pacientes com AME se beneficiam potencialmente de três terapias modificadoras da doença recentemente aprovadas. Esses tratamentos são mais eficazes se administrados precocemente ou mesmo antes do início dos sintomas, mas são caros. As diretrizes sugeriram uma estratégia de “espera vigilante” para bebês que nascem com AME e têm mais de duas cópias do gene SMN2. Múltiplas cópias de SMN2 podem compensar o defeito de SMN1 e possibilitar que os primeiros sintomas de SMA ocorram mais tarde na infância ou mesmo na idade adulta.

Em um novo estudo publicado no Jornal de Doenças Neuromuscularesos pesquisadores descobriram que, pelo contrário, uma proporção surpreendentemente grande de alguns bebês com quatro cópias do gene SMN2, cujas famílias decidiram adiar o tratamento, apresentaram os primeiros sinais da doença entre 1,5 e 4 anos.

“A discussão na comunidade de tratamento da AME sobre o momento apropriado da terapia sempre inclui a possibilidade de que a AME não se manifeste até a idade adulta e muitos anos de tratamento possam ser evitados”, explicou a investigadora principal Dra. Katharina Vill, Departamento de Neurologia Pediátrica e Desenvolvimento Centro de Medicina e LMU para Crianças com Complexidade Médica, Hospital Infantil Dr. von Hauner, Hospital LMU, Universidade Ludwig-Maximilians, Munique, Alemanha. “No entanto, há uma falta de conhecimento detalhado sobre o tipo e o momento dos sintomas iniciais. Com a disponibilidade de novos medicamentos, há uma necessidade urgente de obter mais conhecimento sobre ‘como e quando’ o início da AME.”

Enquanto a SMA é causada por um defeito bialélico no próprio gene SMN1, um gene intimamente relacionado, SMN2, pode melhorar essa deficiência. A grande maioria dos indivíduos com duas ou três cópias de SMN2 começa a apresentar sintomas nos primeiros meses de vida. Pacientes com quatro ou mais cópias de SMN2 desenvolvem sintomas mais tarde, possivelmente não antes da idade adulta, e geralmente apresentam sintomas mais leves. Diretrizes publicadas em 2018 recomendaram uma abordagem de “espera vigilante” para tratamento em crianças com AME e quatro ou mais cópias de SMN2. o diretrizes foram revisados ​​em 2020 para recomendar o tratamento pré-sintomático para essas crianças, embora nenhuma sugestão tenha sido feita sobre quando iniciar a terapia.

O estudo conduzido pelo Dr. Vill e colegas envolveu 18 crianças nascidas entre janeiro de 2018 e janeiro de 2021. O acompanhamento de longo prazo estava disponível para 15 crianças. Todos aprenderam a sentar de forma independente e andar com assistência em horários apropriados para a idade, como esperado para crianças saudáveis. A deglutição e a alimentação foram normais em todos os pacientes. Quando o diretrizes de tratamento alterado em 2020, o tratamento pré-sintomático foi recomendado a todas as famílias de pacientes do estudo.

“A mudança na estratégia de tratamento no meio do piloto levou a diferentes decisões dos pais sobre como proceder, principalmente para crianças nascidas nos primeiros dois anos do piloto. Essas famílias foram inicialmente informadas de que uma estratégia de esperar para ver era aceitável, e várias queria ficar com isso”, observou o Dr. Vill.

As famílias de oito dos 15 pacientes decidiram iniciar a terapia pré-sintomática com Nusinersen ou Risdiplam em seus filhos, com idade variando de 3 meses a 36 meses. Nenhuma dessas crianças apresentou quaisquer sintomas da doença até o momento (idade 12-33 meses). Sete das famílias não decidiram pelo tratamento e seus filhos foram acompanhados de perto. Cinco dessas sete crianças apresentaram início da doença entre 1,5 e 4 anos de idade.

Um desses pacientes não tratados desenvolveu fraqueza proximal aos 20 meses de idade, apesar dos achados clínicos completamente normais aos 19 meses de idade. O tratamento com Risdiplam para esta criança foi iniciado, mas os sintomas não desapareceram. Três crianças não tratadas apresentaram sintomas motores leves, duas aos 2 anos e uma aos 3 anos, com diminuição da resistência e tendência a quedas. Foi iniciada terapia com Nusinersen em dois deles e Risdiplam em um deles. A quinta criança apresentou alterações neurogênicas em 1,5 anos, mas sem sintomas motores, e foi iniciado tratamento com Risdiplam.

O início precoce do tratamento nesta coorte de pacientes é mais caro para o sistema de saúde geral, mas os pesquisadores observam que a AME causa alto impacto econômico em termos de saúde e custos sociais, e que a qualidade de vida das crianças afetadas é extremamente prejudicada.

“Embora o tamanho da amostra seja pequeno, um número muito alto de crianças (cinco em sete) tornou-se sintomático nos primeiros quatro anos de vida, com pelo menos uma apresentando sintomas irreversíveis. A proporção foi muito maior do que o esperado”, Dr. Vill disse.

“As crianças com quatro cópias de SMN2 têm as condições genéticas mais favoráveis ​​para um bom resultado em terapia. A estratégia de ‘esperar para ver’ pode acarretar o risco de déficits irreversíveis para esses pacientes. Recomendamos encorajar os pais a iniciar um regime de tratamento desde a infância . Se os pais decidirem esperar, o acompanhamento deve ser feito com extremo cuidado.”

Embora o momento do início do tratamento permaneça incerto, os pesquisadores observam que não observaram nenhum sintoma em crianças antes de 1,5 anos.