A batalha contra doenças neurodegenerativas fatais avança em duas frentes

Investigadores europeus são pioneiros numa vacina e tratamento para a esclerose lateral amiotrófica.

Em 2005, um triatleta americano chamado Jon Blais foi diagnosticado com uma doença neurodegenerativa incurável conhecida como esclerose lateral amiotrófica, ou ELA. Ele tinha 33 anos.

Com não mais do que cinco anos de vida, Blais começou a cumprir seu último desafio da lista: o “Campeonato Mundial de Ironman” anual no estado americano do Havaí. Em outubro de 2005, seis meses após o diagnóstico, ele se tornou a única pessoa com ELA a cruzar a linha de chegada.

Dupla germano-holandesa

No evento do ano seguinte, Blais estava em uma cadeira de rodas. Na época do concurso de 2007, ele estava morto.

“Isso mostra como a ELA pode atingir qualquer pessoa, em qualquer idade”, disse o professor Dieter Edbauer, especialista em mecanismos biológicos celulares de neurodegeneração do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas, ou DZNE. “Os medicamentos atuais podem prolongar a vida apenas por alguns meses”.

Edbauer lidera um projecto de investigação que recebeu financiamento da UE para desenvolver uma vacina contra a variante genética mais comum da ELA. Chamado de GA-VAX, o projeto começou em 2022 e tem previsão de término em 2025.

Além da DZNE, a GA-VAX inclui uma empresa holandesa de desenvolvimento e fabricação de vacinas chamada Intravacc.

Com sede num parque científico perto de Utrecht, a Intravacc actua como parceira de organizações de todo o mundo que procuram transformar ideias de vacinas em avanços preventivos e terapêuticos.

Assassino rápido

Identificada pela primeira vez em 1869, a ELA é caracterizada pela degeneração progressiva das células nervosas da medula espinhal e do cérebro.

Muitas vezes começa com espasmos, espasmos ou fraqueza num braço ou perna antes de afectar rapidamente todos os músculos. Mais comumente, a ELA atinge pessoas com idades entre 40 e 70 anos e cerca de duas pessoas em cada 100.000 em todo o mundo são diagnosticadas com a doença anualmente.

“Ninguém nunca foi curado da ELA e a esperança de vida é normalmente de apenas dois a cinco anos, o que é muito pior do que a maioria dos cancros”, disse Edbauer.

Momento Eureca

Ele começou sua carreira de pesquisa como estudante de medicina, trabalhando em vacinas contra o câncer e mais tarde se concentrou na biologia do Alzheimer e da Síndrome do X Frágil – uma condição genética que causa deficiência intelectual.

Então, há mais de uma década, Edbauer voltou a sua atenção para a ELA como resultado de um momento Eureka ligado à descoberta, por cientistas nos EUA, de uma mutação genética rara.

Em 2011, esses pesquisadores encontraram uma mutação em um gene chamado C9orf72 que atua como gatilho para uma forma de ELA agora conhecida como C9-ALS.

A mutação ocorre quando uma pequena parte do DNA do gene C9orf72 é repetida centenas de vezes extras. Edbauer descobriu que esta “expansão repetida” leva à produção de proteínas tóxicas que contribuem para a degeneração dos neurônios.

“Foi realmente uma ideia maluca, mas sabíamos que os pacientes com ELA tinham uma patologia única”, disse ele. “Minha hipótese era que a expansão da repetição C9orf72 poderia ser traduzida na agregação de proteínas, embora esta região do gene normalmente não seja traduzida”.

Edbauer disse que ele e seus colegas produziram anticorpos contra essas proteínas repetidas e ficaram “surpresos” ao rotular todos os agregados misteriosos presentes exclusivamente no cérebro e na medula espinhal de pacientes com ELA C9.

Ele descobriu que seus anticorpos poderiam bloquear a toxicidade das proteínas repetidas na cultura celular e percebeu que seu trabalho inicial em vacinas contra o câncer poderia ser aplicável à ELA.

Esperança de vacina

Avançando até hoje, através do GA-VAX, Edbauer está desenvolvendo uma vacina que levaria o sistema imunológico a produzir anticorpos contra a mais abundante das proteínas repetitivas prejudiciais, chamadas poli-GA.

A vacina planeada tem potencial para retardar ou mesmo prevenir a progressão da ELA em pacientes com ELA C9, que representam entre 5% e 10% de todos os casos da doença.

Resultados anteriores de um protótipo de vacina em ratos foram promissores, segundo Edbauer.

“Mostramos que o protótipo da vacina reduz a agregação de proteínas prejudiciais e a inflamação no cérebro, preservando, em última análise, a função dos neurônios”, disse ele.

Trabalhar com a Intravacc ajudou Edbauer a melhorar o protótipo da vacina usada em ratos para eventual uso em humanos. Antes disso, ainda serão necessárias várias etapas.

Estes incluem testes para refinar a formulação e dose da vacina. Com dados de segurança e eficácia, a equipe pode solicitar a realização de ensaios clínicos em pacientes geneticamente testados para C9-ALS.

Isso poderá acontecer já em 2026, sendo possível uma vacina real menos de uma década depois, segundo Edbauer.

“Talvez dentro de cinco a 10 anos se torne uma doença mais controlável”, disse ele.

Barreira cerebral

Mais ao norte da Europa, uma especialista em drogas regenerativas chamada Merja Voutilainen também tem ELA em vista.

Professor associado de farmacologia regenerativa na Universidade de Helsínquia, na Finlândia, Voutilainen liderou um projecto financiado pela UE que envolveu um trabalho inovador num tratamento para a doença.

O tratamento envolve proteínas que podem aumentar a sobrevivência, o crescimento e a reparação dos neurônios e proteger contra toxinas. Essas proteínas são os chamados fatores neurotróficos.

O projeto de Voutilainen foi denominado FutureTrophicFactors e foi concluído em janeiro de 2024, após cinco anos. Ele se concentrou em uma maneira de fornecer proteínas com propriedades de fator neurotrófico ao cérebro.

Tradicionalmente, essas proteínas são grandes demais para atravessar a barreira hematoencefálica – um filtro protetor no cérebro que permite a passagem apenas de certas substâncias. A barreira é basicamente a defesa natural do cérebro contra invasores estrangeiros.

Como resultado, para que tais proteínas sejam eficazes, elas exigem a difícil tarefa de serem injetadas diretamente no cérebro.

“As injeções cerebrais não são fáceis de realizar e poucos médicos conseguem aplicá-las”, disse Voutilainen.

Caminho da proteína

No FutureTrophicFactors, Voutilainen e colegas descobriram versões menores de proteínas com propriedades de fator neurotrófico.

Sua equipe mostrou que essas versões, chamadas de “fragmentos”, são pequenas o suficiente para penetrar a barreira hematoencefálica, mantendo sua eficácia.

“Esses fragmentos podem atravessar a barreira hematoencefálica, o que é um avanço, o que significa que podem ser injetados sob a pele, como a insulina, e depois ir direto para o cérebro e para a medula espinhal”, disse Voutilainen. “Eles podem ser usados ​​para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como ELA e Parkinson”.

Ensaios pré-clínicos em ratos demonstraram que este tratamento funciona, protegendo e restaurando os neurônios motores.

Na esteira do FutureTrophicFactors, a equipe de pesquisa está preparando mais ensaios pré-clínicos em camundongos e ratos transgênicos para coletar mais dados.

Os testes clínicos em pacientes com ELA poderão começar durante os próximos cinco anos e o tratamento real poderá estar disponível dentro de cinco a 10 anos, de acordo com Voutilainen.

Ela considera o tratamento mais precoce e mais fácil a chave para aumentar a sobrevivência dos neurônios em pessoas com ELA.

“Espero realmente que através deste trabalho possamos retardar a doença e, pelo menos parcialmente, curá-la”, disse Voutilainen. “Eu sou otimista.”

Este artigo foi publicado originalmente em Horizonte a Revista de Investigação e Inovação da UE.