Cientistas revelam novo mecanismo de resistência à terapia específica de αPD-L1 mediado por TEV

TEV PD-L1 compete com PD-L1 em ​​células tumorais para ligar αPD-L1. uma, b MC38-EVs e PC3-EVs (1 μg) (uma) ou células MC38 e PC3 (1 × 10⁵) (b) foram coincubados com as doses indicadas de αPD-L1 em ​​100 μl de meio por 30 min. Então, PD-L1 em ​​EVs (uma) ou células (b) foi detectado por citometria de fluxo. c Um total de 1 × 10⁵ As células MC38 e PC3 foram coincubadas com αPD-L1_cv com ou sem os EVs correspondentes nas doses indicadas em 100 μl de meio por 30 min. Então, PD-L1 nas células foi detectado por citometria de fluxo. d, e Um total de 1 × 10⁵ As células MC38 foram coincubadas com αPD-L1_cv (d) ou αPD-L1_Exe (e) na presença das doses indicadas de MC38 Pdl1^−/−-EVs (d) ou MC38-EVs (e) em 100 μl de meio por 30 min. Então, PD-L1 em ​​células MC38 foi detectado por citometria de fluxo. O αPD-L1 para coincubação e detecção reconhece o mesmo epítopo em PD-L1. Resultados representativos de três experimentos independentes são mostrados (n= 3). *P PP Imunologia Celular e Molecular (2022). DOI: 10.1038/s41423-022-00926-6

Os inibidores do checkpoint imunológico, incluindo anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1 (αPD-1 e αPD-L1), revolucionaram a imunoterapia tumoral. Embora αPD-1 e αPD-L1 mostrem excelente eficácia em vários tipos de tumores, mesmo em pacientes com tumores avançados, apenas 10-30% dos pacientes respondem à terapia com αPD-1 e αPD-L1 devido à resistência primária.

As vesículas extracelulares (EVs) estão altamente envolvidas na progressão do tumor. PD-L1⁺ EVs derivados de tumor (TEVs) causam imunossupressão sistêmica e possivelmente resistem ao bloqueio de αPD-L1. No entanto, se e como PD-L1⁺ Os TEVs mediam a resistência à terapia com αPD-L1 permanece desconhecida.

Recentemente, a equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Cai Zhijian da Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang publicou um artigo intitulado “Tumor vesículas extracelulares mediar a resistência à terapia anti-PD-L1 atraindo anti-PD-L1″ em Imunologia Celular e Molecular. Os resultados revelam um novo mecanismo de resistência à terapia específica de αPD-L1 mediado por TEV, fornecendo assim estratégias promissoras para melhorar a eficácia de αPD-L1.

Neste estudo, os pesquisadores descobriram que os TEVs podem se ligar a αPD-L1 e competir com células tumorais através de PD-L1 in vitro. Subsequentemente, os autores visualizaram as interações αPD-L1 e tumor PD-L1 como um ponto vermelho fluorescente detectado por um ensaio de ligação de proximidade (PLA). Os pontos do PLA em tecidos tumorais foram obviamente reduzidos pela injeção de MC38-EVs, mas não MC38 Pdl1^-/--EVs, enquanto as manchas de PLA em tecidos tumorais aumentaram significativamente através da inibição da secreção de EVs endógenos, eliminando Rab27a.

Além disso, verificou-se que após a ligação de TEVs, αPD-L1 é mais absorvido por fagócitos no fígado e baço, levando à degradação acelerada e diminuição da entrega tumoral de αPD-L1. Além disso, eles descobriram que a depleção de macrófagos pelo Pexidartinib (PLX3397), que reduziu marcadamente o número de monócitos periféricos e macrófagos hepáticos, eliminou a resistência à terapia com αPD-L1 em ​​camundongos portadores de TRAMP-C2.

Esses resultados demonstram que direcionar macrófagos previne efetivamente a depuração de αPD-L1 ligada a TEV, melhorando assim a eficiência de utilização e resistência à terapia de αPD-L1.

“No tecido tumoral, devido ao ambiente de alta pressão, menos anticorpos podem se infiltrar na profundidade do tumor. tumor tecidos. Ao mesmo tempo, esses anticorpos podem ser rapidamente capturados por um grande número de TEVs. Portanto, o consumo de αPD-L1 mediado por TEVs precisa ter mais atenção na terapia clínica”, disse o Prof. Cai.

Fornecido pela Universidade de Zhejiang