Enzima poderosa que reduz a inflamação promete proteger os olhos no diabetes, parto prematuro

Uma enzima em estudo para tratar certos tipos de câncer também está se mostrando promissora na redução dos danos significativos à visão que podem resultar de diabetes e parto prematuro, relatam os cientistas.

A inflamação é considerada uma marca registrada do câncer. É generalizado também em ambas as condições oculares potencialmente cegantes, nas quais o oxigênio inadequado para os olhos leva ao crescimento de novos veias de sangue para melhor fornecer oxigênio, mas que muitas vezes obstruem o caminho da visão e se tornam vazados, o que causa inchaço, dificultando ainda mais a visão.

Cientistas do Medical College of Georgia relatam em estudos recém-publicados nas revistas Morte celular e doença e Célulasaumentando a evidência de que disponibilizar mais da enzima arginase 1, ou A1, ajuda a aliviar essas respostas insalubres e interromper uma resposta natural do corpo que promove altos níveis destrutivos e contínuos de inflamação tanto na retinopatia diabética quanto na retinopatia da prematuridade.

A chave para o processo é disponibilizar menos do aminoácido L-arginina. Com diabetes, por exemplo, açúcar alto no sangue e os níveis de lipídios, bem como o estresse oxidativo, aumentam a expressão da sintase de óxido nítrico induzível, ou iNOS, que usa a L-arginina para ajudar a produzir ainda mais inflamação e promover a progressão da doença. A maneira como deveria funcionar é que o iNOS aumenta em resposta a uma infecção e, em seguida, A1 de alta expressão células mover para desligar o iNOS e diminuir a inflamação.

Isso porque o A1 compete com o iNOS pela L-arginina. Eles teorizaram que mais A1, que na verdade decompõe a L-arginina em dois produtos, tornaria menos L-arginina disponível para “alimentar essa explosão (insalubre) de iNOS” e ajudar a conter o ciclo vicioso de inflamação e danos relacionados, diz o Dr. • William Caldwell, farmacologista e presidente emérito do Departamento de Farmacologia e Toxicologia do MCG.

“Se você reduzir os níveis de L-arginina, o iNOS não funcionará. Isso tornará as coisas melhores”, diz Caldwell.

Como um ótimo exemplo de como tudo no corpo é sobre equilíbrio, o poderoso dilatador de vasos sanguíneos NO, ou óxido nítrico, que o iNOS produz, é bom para os vasos sanguíneos e pressão arterial quando é produzido em níveis baixos pelo células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos. Este NO tem o benefício adicional de ser anti-inflamatório. Mas os altos níveis “tóxicos” produzidos pelo iNOS resultam na produção de espécies de oxigênio mais reativas, que alimentam a inflamação, que basicamente “enferruja” qualquer tecido que toque, diz Caldwell.

Eles descobriram que quando um camundongo diabético e obeso que come constantemente e desenvolve uma condição semelhante à retinopatia diabética em estágio inicial recebe A1 três vezes por semana durante duas semanas, melhora sua acuidade visual e permite que os roedores distingam melhor os graus de escuridão, como tons de cinza.

Os camundongos tiveram menos estresse oxidativo e inflamação na retina, restauração da barreira protetora da retina sanguínea para ajudar a evitar o vazamento de minúsculos capilares e o inchaço e danos que se seguiriam, e redução da progressão da retinopatia diabética, diz a Dra. Ruth B. Caldwell, biólogo celular do Centro de Biologia Vascular do MCG.

Por outro lado, eles mostraram que camundongos que expressam apenas metade da quantidade usual de A1 têm mais crescimento anormal dos vasos sanguíneos e lesões na retina, escrevem eles. William Caldwell observa que quando a A1 é completamente eliminada, camundongos e pessoas morrerão de envenenamento por amônia porque outro importante trabalho contínuo da A1 é trabalhar constantemente no fígado para ajudar a eliminar a amônia, que é produzida quando as proteínas, um bloco de construção básico do corpo, estão quebrados.

É assim que o A1 ocupa tanta L-arginina, que cliva ou corta para formar uréia, uma forma de amônia que pode ser eliminada na urina, e l-ornitina, que é importante para funções fisiológicas normais, como proliferação celular e formação de colágeno.

Os cientistas do MCG também demonstraram que o A1 está naturalmente presente no células imunes e células da retina de camundongos com retinopatia induzida por oxigênio, um modelo comum para o crescimento destrutivo dos vasos sanguíneos que ocorre na retinopatia da prematuridade. O modelo também é usado para imitar alguns aspectos da retinopatia diabética porque os camundongos diabéticos não vivem o suficiente para desenvolver a doença ocular completa. Eles também encontraram A1 presente nas retinas de humanos com Retinopatia diabética e em amostras de sangue de pacientes jovens com retinopatia da prematuridade.

O poder anti-inflamatório da IA ​​é exibido na maneira como ela pode impedir que essas células imunológicas, chamadas macrófagos, que podem promover e reduzir a inflamação, se tornem muito pró-inflamatórias, diz Ruth Caldwell.

Ela observa que vários antioxidantes e outros agentes anti-inflamatórios foram testados e não conseguiram ajudar os pacientes com essas condições. “O que achamos que está acontecendo é que esse A1 peguilado está reduzindo dentro dessas células imunes a capacidade de produzir óxido nítrico sintase induzível em grandes quantidades. Achamos que esse é o problema”.

A1 normalmente se decompõe em questão de minutos, assim como nos estudos sobre câncer, que também não podem crescer e sobreviver sem L-arginina, eles usaram uma forma peguilada, ou estável, que permanece por dias.

Novas terapias acessíveis são necessárias para ajudar a evitar as consequências da visão do diabetes tipo 1 e 2, bem como da retinopatia da prematuridade, dizem os Caldwells. Seus estudos indicam que, em doenças em que a barreira sanguínea da retina é rompida, o A1 pode penetrar no olho, tornando desnecessárias as injeções diretamente no olho, o que deve tornar o tratamento muito mais acessível, dizem os cientistas. A terapia anti-VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), por exemplo, usada para combater também o crescimento de vasos sanguíneos anormais e com vazamento, requer injeções na parte de trás do olho.

Os Caldwells são autores co-correspondentes nos dois novos artigos. Dr. Abdelrahman Y. Fouda, ex-bolsista de pós-doutorado de Ruth Caldwell que agora faz parte do corpo docente da Faculdade de Medicina da Universidade de Arkansas para Ciências Médicas, é o primeiro autor do livro Morte celular e doença papel. Dr. Ammar A. Abdelrahman, pós-doc no laboratório de William Caldwell, é o primeiro autor do Células papel.

A equipe científica já demonstrou que a administração de A1 peguilado melhora a proteção na lesão de isquemia/reperfusão, quando Suprimento de oxigênio é perdido por um tempo limitado, como com um ferimento de faca, então o suprimento de sangue é restaurado; em grandes traumas do nervo óptico; e seguindo um acidente vascular cerebral isquêmicode longe o tipo de acidente vascular cerebral mais comum em que um coágulo normalmente corta o sangue e fornecimento de oxigênio para uma parte do cérebro.