Pesquisadores identificam um gene como um alvo potencial no glioblastoma multiforme de câncer cerebral resistente ao tratamento

O sequenciamento de célula única revela os diversos estados funcionais das células de glioma pós-radiação. uma Gráfico UMAP de aglomerados de células das frações de controle (0 Gy) e 2 e 7 dias irradiadas (8 Gy). b O histograma mostra o número de células por cluster em cada grupo. c Heatmap mostra clustering Louvain de módulos de rede de genes coexpressos e EnrichR GO_terms associados a cada cluster. Cada subgrupo é destacado por uma caixa preta. d Análise de trajetória de pseudotempo, os subgrupos são destacados em círculos coloridos e seus estados funcionais das células indicados na inserção. e Heatmap de expressão média de marcadores de proliferação, células-tronco de glioma (GSC), células-tronco mesenquimais da crista neural (NC-MSC), pericitos, células mesodérmicas e endoteliais. f Mapa de calor de pontuações de enriquecimento normalizado (NES) de conjuntos de genes em células de glioma 2 e 7 dias após a radiação. N = 3 réplicas biológicas e apenas conjuntos de genes com p< 0,05 são mostrados. g Mapa de calor de expressão relativa de genes endoteliais, pericitos e stemness em células controle e irradiadas. N = 3 experimentos independentes. *, ** indica p< 0,05, p< 0,005, teste t bicaudal não pareado. Crédito: Comunicações da Natureza(2022). DOI: 10.1038/s41467-022-33943-0

Pesquisas lideradas por médicos e cientistas do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center e do UCLA Jane & Terry Semel Institute for Neuroscience & Human Behavior identificaram um gene que pode fornecer um alvo terapêutico para o câncer cerebral glioblastoma multiforme (GBM) mortal e resistente ao tratamento.

O gene, P300, permite que as células GBM que foram danificadas pela radioterapia se recuperem, reorganizando o DNA e iniciando um mecanismo molecular que refortifica as células tumorais para crescimento e sobrevivência. O bloqueio do P300 interrompeu sua capacidade de colocar esse processo em movimento, de acordo com os pesquisadores, que conduziram seus estudos em modelos de camundongos e em células GBM humanas. Seus resultados aparecem online em Comunicações da Natureza.

Embora glioblastoma é considerado raro – cerca de 13.000 novos casos devem ser diagnosticados nos Estados Unidos este ano, de acordo com a National Brain Tumor Society – é o tumor cerebral primário mais comum em adultos. Não há cura conhecida, e a duração média da sobrevida é medida em meses. As células GBM e seus precursores, as células-tronco do glioma (GSC), adaptam-se rapidamente e se recuperam da lesão, de modo que a quimioterapia e a radioterapia, que inicialmente podem retardar o progresso de um tumor, podem contribuir para o crescimento e a recorrência.

Ao realizar o sequenciamento transcriptômico de célula única, que pode identificar alterações moleculares em células cancerosasa equipe de pesquisa liderada pela UCLA mostrou que o estresse induzido por radioterapia promove a conversão fenotípica de células-tronco de glioma para se assemelhar a dois tipos de células que são normalmente encontradas em veias de sangue (células do tipo endotelial vascular e células do tipo pericito). Eles descobriram que essas células convertidas promoveram o crescimento do tumor e a recorrência pós-tratamento. A conversão foi provocada por alterações dentro de regiões específicas do gene vascular em um processo mediado pelo gene P300, ou P300 HAT (histona acetiltransferase).

“Nossas descobertas mostram no nível de célula única que o ‘estresse de radiação’ altera os estados funcionais das células de glioma, mas em vez de reconstituir o sistema vascular para transportar o suprimento sanguíneo, como às vezes foi teorizado, essas células convertidas fornecem suporte trófico que permite as células cancerosas para sobreviver e crescer sob as condições hostis criadas pela radiação”, disse o autor sênior Harley Kornblum, MD, Ph.D., pesquisador do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center e do UCLA Brain Research Institute.

“Assim como o P300 desempenha um papel fundamental na mudança da paisagem molecular das células-tronco do glioma, a inibição da função do gene parece bloquear a conversão fenotípica. Isso sugere que pequenas moléculas que inibem a atividade P300 HAT podem ser úteis na prevenção do crescimento tumoral e resistência adaptativa do GBM”, disse o Dr. Sree Deepthi Muthukrishnan, cientista assistente do projeto e primeiro autor do estudo.

Enquanto os autores foram capazes de identificar alguns fatores candidatos expressos pelas células vasculares e seus experimentos mostram o papel potencial desses fatores na promoção da proliferação de células irradiadas células tumorais, eles dizem que mais estudos serão necessários para descobrir completamente os mecanismos subjacentes em jogo. É importante ressaltar que os fatores que mediam as ações tróficas das células vasculares induzidas por radiação provavelmente seriam alvos de uma potencial intervenção terapêutica para prevenir a recaída do GBM.