Prevenir o ‘roubo de identidade’ em células de câncer de próstata as re-sensibiliza à terapia

A sinalização JAK–STAT é necessária para resistência a Enz em mCRPC deficiente em TP53/RB1. uma, Mapa de calor representando as vias de sinalização significativamente alteradas em linhas de células LNCaP/AR transduzidas com shRNAs anotados com base na análise de GSEA. Três comparações são apresentadas. Lê de n= 3 culturas de células tratadas independentemente em cada grupo foram usadas para análise. Vias de sinalização concomitantemente alteradas com TP53 /RB1 perda e SOX2 upregulation são rotulados com um colchete vermelho. bExpressão gênica relativa de genes canônicos ativados na via de sinalização JAK-STAT em células LNCaP/AR transduzidas com Cas9 e RNAs guia anotados; n = 3 culturas de células tratadas independentemente. P os valores foram calculados usando uma ANOVA de duas vias com um teste de comparação múltipla de Bonferroni. c, Números de células relativos de células LNCaP/AR transduzidas com Cas9 e RNAs guia CRISPR anotados. As células foram tratadas com Enz 10 µM por 8 d, e os números de células (viabilidade) foram medidos usando um ensaio CellTiter-Glo, com todos os valores normalizados para o grupo sgTP53/RB1; n = 3 culturas de células tratadas independentemente. P os valores foram calculados por ANOVA one-way com teste de comparação múltipla de Bonferroni; RLU, unidades relativas de luz. d, Números de células relativos de células LNCaP/AR transduzidas com Cas9 e RNAs guia CRISPR anotados. As células foram tratadas com Enz 10 µM por 8 d, e os números de células (viabilidade) foram medidos usando um ensaio CellTiter-Glo, com todos os valores normalizados para o grupo sgTP53/RB1; n = 3 culturas de células tratadas independentemente. P os valores foram calculados por ANOVA one-way com teste de comparação múltipla de Bonferroni; NS, não significativo. e, Curva de crescimento tumoral de células LNCaP/AR xenoenxertadas transduzidas com Cas9 e RNAs guia anotados em camundongos castrados. Cas denota castração 2 semanas antes do enxerto. Enz denota tratamento com Enz a 10 mg kg^-1 a partir do dia 1 de enxertia; n= número de tumores xenoenxertados independentes em cada grupo (dois tumores por camundongo); sgNT, n= 8 tumores; sgTP53/RB1, n= 12 tumores; sgTP53/RB1/JAK1, n= 8 tumores; sgTP53/RB1/STAT1, n= 12 tumores. Pos valores foram calculados por ANOVA de duas vias com um teste de comparação múltipla de Bonferroni. fcoloração IHC de proteínas JAK-STAT em lâminas de tumor xenoenxertadas anotadas mostrando imagens representativas de n= 2 tumores independentes. Crédito: Natureza Câncer(2022). DOI: 10.1038/s43018-022-00431-9

Impedir que as células do câncer de próstata se transformem em outros tipos de células pode superar a resistência que elas desenvolvem a terapias amplamente prescritas, sugere um estudo liderado por cientistas da UT Southwestern. As descobertas, publicadas em Natureza Câncer,pode levar a uma nova abordagem para combater esta doença mortal, o segundo câncer mais comum em homens americanos que mata quase 35.000 anualmente nos EUA

“Acreditamos que esta nova terapia combinada poderia melhorar drasticamente os resultados clínicos de pacientes com câncer de próstata e esperamos salvar muitas vidas”, disse o líder do estudo Ping Mu, Ph.D., Professor Assistente de Biologia Molecular e membro do Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Centro.

Drogas que visam a receptor de andrógeno (AR), uma proteína chave para o desenvolvimento e manutenção da próstata, revolucionou o tratamento do câncer de próstata nas últimas décadas, estendendo a vida de centenas de milhares de pacientes. No entanto, explicou o Dr. Mu, essas terapias falham com o tempo, pois os tumores de próstata desenvolvem resistência a elas.

Nos últimos cinco anos, Mu e outros pesquisadores de câncer descobriram que uma razão pela qual esses tumores se tornam resistentes é através de um fenômeno chamado plasticidade de linhagem, no qual as células malignas da próstata revertem a um estágio anterior de desenvolvimento e assumem uma nova identidade, tornando-se um tipo de célula diferente que não depende mais do AR. Embora a plasticidade da linhagem tenha sido descoberta em outros tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão, câncer de mama e melanoma, o mecanismo molecular por trás dele permaneceu em grande parte desconhecido, frustrando os esforços para desenvolver terapias para evitar o desenvolvimento de resistência.

Para entender melhor o que impulsiona a plasticidade e a resistência da linhagem, Mu e seus colegas compararam células que eram resistentes e sensíveis a drogas direcionadas à RA usando vários modelos de laboratório: linhas de células de câncer de próstata humano crescendo em placas de Petri, “organoides” tridimensionais feitos de células de câncer de próstata humano e de camundongo que imitam a estrutura de câncer de próstata natural e modelos de camundongo de câncer de próstata. Usando diferentes métodos analíticos, incluindo sequenciamento de RNA de célula única, os pesquisadores procuraram as principais vias moleculares que separavam as células resistentes das sensíveis.

Sua pesquisa revelou que uma via de sinalização específica chamada Janus kinase-signal transducer and ativador of transcription (JAK-STAT) parecia conduzir tanto a plasticidade quanto a resistência da linhagem. Quando os pesquisadores usaram uma técnica genética para eliminar separadamente os 11 principais genes que compõem esse caminho, eles descobriram que os genes conhecidos como JAK1 e STAT1 desempenhavam papéis fundamentais nesses fenômenos. A eliminação desses genes fez com que as células cancerosas da próstata, que se transformaram em novos tipos de células, voltassem às suas identidades originais e se tornassem sensíveis à terapia atual novamente.

O tratamento de células cancerosas com drogas que inibem esses genes teve um efeito semelhante, explicou o Dr. Mu, não apenas acabando com a plasticidade de sua linhagem, mas também ressensibilizando-as para terapias direcionadas à RA. Quando resistente células de câncer de próstata foram tratadas com inibidores de JAK1 e STAT1 juntamente com um medicamento direcionado a AR, essas células cancerígenas perderam sua capacidade de se dividir e sobreviver.

Usar uma estratégia semelhante pode oferecer uma nova maneira de superar a resistência em pacientes humanos com câncer de próstata, disse Mu, uma abordagem que ele e seus colegas planejam testar em um ensaio clínico.