Comportamento celular alterado por trás da resistência no neuroblastoma

Estabelecimento e aplicação de um protocolo de tratamento semelhante ao COJEC usando modelos NB PDX.(UMA) Representação esquemática do desenho experimental. Os camundongos foram injetados por via subcutânea (Sc) com organoides derivados de PDX dissociados de PDX 1, 2 ou 3. Quando os tumores atingiram ~ 500 mm³, camundongos foram randomizados em grupos: controle, cisplatina e COJEC. Um subgrupo de camundongos responsivos ao PDX3 COJEC foi submetido à cirurgia de ressecção do tumor. O símbolo do bisturi representa o ramo da cirurgia. O símbolo do microtubo representa os pontos de tempo de coleta de amostras. (B) Volume do tumor e sobrevivência do camundongo para cada modelo PDX para os diferentes protocolos de tratamento. A linha tracejada vermelha representa o fim do tratamento. HD, grupo de alta dose para PDX1. A análise estatística da sobrevida foi realizada com o teste log-rank. (C) Coloração imuno-histoquímica de PHOX2B (marcador NB). (D) Hematoxilina representativa e eosina (H&E) e coloração TUNEL para PDX3. (E) Avaliação do estado de diferenciação com base na morfologia da coloração H&E. (F) Quantificação da morte celular do ensaio TUNEL. (G e H) Quantificação da diferenciação morfológica e células Ki67-positivas para amostras que foram ou não curadas em PDX3 no grupo de cirurgia. Barras de escala, 50 μm. Crédito: Avanços da ciência (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abq4617

Pesquisadores da Universidade de Lund, na Suécia, identificaram uma das razões pelas quais o neuroblastoma do câncer infantil se torna resistente à quimioterapia. Os resultados são significativos para a forma como os futuros tratamentos devem ser projetados. Os resultados foram publicados em Avanços da ciência.

O neuroblastoma é um câncer agressivo do sistema nervoso simpático, especialmente do glândula adrenal. Apesar do intenso tratamento com quimioterapia, a doença pode ser de difícil cura e o prognóstico é ruim para as crianças que apresentam a variante agressiva. Uma das razões é que o tumor muitas vezes desenvolve resistência às drogas. Para entender o que acontece quando o tumor se torna resistente, são necessários bons modelos de doenças que possam imitar o complexo tratamento medicamentoso dado aos pacientes hoje:

“Os tumores de pacientes com neuroblastoma parecem muito diferentes e é difícil produzir um modelo que seja representativo de muitos pacientes. Esse tipo de desafio geralmente limita pesquisa médica”, explica a primeira autora do estudo, Adriana Mañas, pesquisadora de câncer infantil da Universidade de Lund.

No entanto, os pesquisadores conseguiram agora desenvolver um modelo em camundongos com células tumorais de neuroblastoma humano, o que permite acompanhar os mecanismos que ocorrem quando certas células tumorais desenvolvem resistência a medicamentos.

“O que acontece é que as células tumorais mudam para imitar células embrionárias desde a fase de desenvolvimento fetal. Essas células tumorais embrionárias são mais resistentes à quimioterapia”, diz o líder do grupo de pesquisa Daniel Bexell, que liderou o estudo.

Há muito se sabe que alterações genéticas são cruciais para que o neuroblastoma se forme e evolua para um tumor agressivo. No entanto, quando se trata de resistência, não se trata principalmente de mudanças genéticas, mas sim de que as células adaptam rapidamente seu comportamento. A razão pela qual as células tumorais embrionárias são menos responsivas às drogas ainda não é totalmente compreendida, mas os pesquisadores acreditam que as células em seu estado imaturo podem se adaptar e sobreviver em condições de mudança.

“O tratamento atual com metas de quimioterapia divide-se rapidamente células tumorais. Nossos resultados de pesquisa podem contribuir para novos tratamentos que alcancem melhor toda a tumor, a fim de evitar o desenvolvimento de resistência. Em pesquisas futuras, será importante entender como direcionar especificamente o estado embrionário da célula do neuroblastoma para curar os pacientes”, conclui Daniel Bexell.