Novo medicamento mostra-se promissor no combate ao COVID-19 e ao câncer

Embora a vacinação possa fornecer proteção que salva vidas contra o COVID-19, os cientistas ainda estão procurando maneiras de tratar infecções graves, inclusive em pessoas que não podem ser vacinadas ou no caso de surgirem novas cepas perigosas do vírus que possam ignorar a proteção vacinal.

Agora, um novo estudo de uma equipe de pesquisadores liderada por Amy S. Lee, Ph.D., professora de bioquímica e medicina molecular na Keck School of Medicine da USC, mostra que um proteína acompanhante conhecido como GRP78, implicado na disseminação de outros vírus, desempenha um papel essencial na disseminação do SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19. O estudo também mostra que bloquear a produção de GRP78, ou inibir sua atividade com um novo alvo medicamentoreduziu bastante a replicação do SARS-CoV-2.

A pesquisa, que acaba de ser publicada na revista Comunicações da Naturezasugere que esse medicamento pode oferecer um novo tipo de proteção contra o COVID-19, que pode permanecer eficaz mesmo com o desenvolvimento de novas cepas.

“Um grande problema no combate ao SARS-CoV-2 é que ele está constantemente mudando e se adaptando para infectar e se multiplicar com mais eficiência em seu hospedeiro. células“, disse Lee, também o presidente Judy e Larry Freeman em pesquisa científica básica. “Se continuarmos perseguindo o vírus, isso pode se tornar bastante desafiador e imprevisível.”

O papel do GRP78 na disseminação de vírus

Procurando uma maneira mais estável de combater o COVID-19, Lee e seus colegas da Keck School of Medicine da USC e do Cleveland Clinic Florida Research and Innovation Center começaram a explorar o papel do GRP78, uma proteína chaperona celular chave que ajuda a regular o dobramento de outras proteínas celulares. Enquanto células saudáveis precisam de uma fração de GRP78 para funcionar normalmente, as células sob estresse precisam de mais GRP78 para lidar. Os pesquisadores da Keck School of Medicine mostrou em um jornal de 2021 que quando o SARS-CoV-2 entra em cena, o GRP78 é sequestrado para trabalhar em conjunto com outros receptores celulares para trazer o vírus SARS-CoV-2 para dentro das células, onde pode se reproduzir e se espalhar.

Mas permaneceram dúvidas sobre se o GRP78 é “necessário e essencial” para a replicação do SARS-CoV-2 dentro das células pulmonares humanas. Examinando o pulmão humano células epiteliais infectados com SARS-CoV-2, a equipe de pesquisa observou que, à medida que a infecção viral se intensifica, as células infectadas produzem níveis mais altos de GRP78.

O poder de inibir GRP78

Então Lee e sua equipe usaram uma ferramenta especial de RNA mensageiro para suprimir a produção da proteína GRP78 em células epiteliais de pulmão humano em cultura de células, sem interromper outros processos celulares. Quando essas células foram posteriormente infectadas com SARS-CoV-2, elas produziram uma quantidade menor da proteína do pico viral e liberaram muito menos vírus para infectar outras células, provando que o GRP78 era necessário e essencial para a replicação e produção viral.

“Agora temos evidências diretas de que o GRP78 é uma proteína proviral essencial para a replicação do vírus”, disse Lee.

Para explorar ainda mais se o direcionamento do GRP78 poderia funcionar para tratar o COVID-19, os pesquisadores testaram um medicamento de molécula pequena recentemente identificado, conhecido como HA15, nas células pulmonares infectadas. Este medicamento, desenvolvido para uso contra células cancerígenas, liga-se especificamente ao GRP78 e inibe sua atividade.

“Eis que descobrimos que este medicamento foi muito eficaz na redução do número e tamanho das placas SARS-CoV-2 produzidas no células infectadasem doses seguras que não tiveram efeito prejudicial nas células normais”, disse Lee.

Os pesquisadores então testaram o HA15 no corpo de camundongos geneticamente modificados para expressar um receptor humano SARS-CoV-2 e infectados com SARS-CoV-2, descobrindo que o medicamento reduziu bastante a carga viral nos pulmões.

Drogas que visam GRP78

Separadamente, Lee e seus colegas da Keck School of Medicine estão estudando a eficácia do HA15 no câncer, bem como outro inibidor de GRP78, YUM70, em colaboração com pesquisadores da Universidade de Michigan. Eles descobriram que HA15 e YUM70 podem suprimir a produção de proteínas mutantes KRAS – uma mutação comum que tende a resistir ao tratamento medicamentoso – e reduzir a viabilidade de células cancerosas portadores de tais mutações em câncer de pâncreas, pulmão e cólon. Essas descobertas, recém publicadas na revista Neoplasiasugerem que o direcionamento do GRP78 pode ajudar a combater esses cânceres mortais.

Estes são estudos básicos de prova de princípio; mais pesquisas, incluindo ensaios clínicos, são necessárias para estabelecer que HA15 e YUM70 são seguros e eficazes para uso em humanos. Esses e outros inibidores de GRP78 estão sendo testados como tratamentos para COVID-19 e câncer. Esses medicamentos também podem ser úteis para o tratamento de futuros coronavírus que dependem do GRP78 para entrada e replicação, disse Lee.

Além de Lee, o Comunicações da Natureza outros autores do estudo são Dat Ha do Departamento de Bioquímica e Medicina Molecular, Keck School of Medicine da USC; Keigo Machida do Departamento de Microbiologia e Imunologia Molecular, Keck School of Medicine da USC; e Woo-Jin Shin do Centro de Pesquisa e Inovação da Flórida, Cleveland Clinic.