Novo modelo 3D mostra como a exposição ao cádmio pode afetar o desenvolvimento do coração

Ilustração esquemática do mecanismo previsto do efeito mediado por Cd na diferenciação de cardiomiócitos e na formação de organoides cardíacos a partir de células-tronco embrionárias. Nota: Cd, cádmio; H3K27me3, trimetilação da proteína histona H3 no 27º resíduo de lisina; H3K4me3, trimetilação da proteína histona H3 no quarto resíduo de lisina. Crédito: Perspectivas de Saúde Ambiental (2022). DOI: 10.1289/EHP11208

Pesquisadores desenvolveram um modelo tridimensional que mostra como a exposição ao cádmio pode levar a doenças cardíacas congênitas. Afetando cerca de 40.000 recém-nascidos por ano, a doença cardíaca congênita é o tipo mais comum de defeito de nascença nos Estados Unidos. O modelo foi criado por cientistas do Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental (NIEHS), parte dos Institutos Nacionais de Saúde.

O cádmio é um metal que pode ser liberado no meio ambiente por meio de mineração e vários processos industriais, e foi encontrado no ar, solo, água e tabaco. O metal pode entrar na cadeia alimentar quando as plantas o absorvem do solo. Estudos anteriores sugeriram que exposição materna ao cádmio pode ser um fator de risco significativo para cardiopatia congênita.

Usando modelos derivados de células humanas e tecidos, chamados de modelos in vitro, os pesquisadores projetaram um modelo organoide 3D que imita como o coração humano desenvolve. Os pesquisadores viram como a exposição a baixos níveis de cádmio pode bloquear a formação normal de cardiomiócitos, que são o principal tipo de células que formam o coração. Ao fazer isso, eles revelaram os mecanismos biológicos que podem explicar como o cádmio pode induzir anormalidades cardíacas.

“Os modelos que criamos são úteis não apenas para estudar o cádmio, mas também para estudar outros produtos químicos e substâncias”, disse o líder do estudo Erik Tokar, Ph.D., da Divisão de Toxicologia Mecanística da Divisão de Toxicologia Translacional (DTT) do NIEHS. .

Para o estudo, os pesquisadores desenvolveram três modelos diferentes para avaliar os efeitos do cádmio em diferentes estágios de desenvolvimento do coração.

Primeiro, eles usaram células-tronco pluripotentes humanas para desenvolver corpos embrióides 3D para imitar os primeiros passos na formação de tecidos e órgãos em humanos. Eles então usaram um modelo 2D in vitro que incluiu um sistema de proteína reguladora fluorescente (NKX2-5) conhecido por estar envolvido no desenvolvimento do coração, o que lhes permitiu observar a toxicidade do cádmio após a exposição.

O modelo organoide cardíaco 3D, que pode simular o batimento coraçãoconfirmou o que foi visto nos outros dois modelos, mostrando como baixas doses de cádmio podem inibir o funcionamento adequado dos cardiomiócitos.

O estudo, publicado na revista Perspectivas de Saúde Ambiental, baseia-se em décadas de trabalho de pesquisadores de toxicologia para avançar no conhecimento sobre como as exposições ambientais podem contribuir para doenças humanas, incluindo câncer, doenças cardiovasculares, autismo e outras condições.

“Esses novos modelos estão alavancando os avanços na tecnologia que nos permitem modelar a biologia humana de uma forma que identifica riscos reais à saúde humana”, observou Brian Berridge, DVM, Ph.D., diretor científico da DTT. “Eles também ajudam a reduzir nossa dependência de testes em animais.

“Nós achamos isso exposição precoce a níveis de cádmio relevantes para humanos levam a um efeito inibitório dramático na diferenciação de cardiomiócitos, enquanto exposições em estágios posteriores não tiveram esse efeito”, disse Xian Wu, Ph.D., que conduziu esses estudos. “Isso cádmio a exposição também danificou a funcionalidade organoide cardíaca.”