Novos alvos na luta contra o câncer de pâncreas

O câncer de pâncreas continua sendo uma das doenças malignas mais letais em todo o mundo. Como a taxa de sobrevida em cinco anos para o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é de apenas cerca de 3% em pacientes, o PDAC é muito difícil de tratar com cirurgia em todo o mundo. Para desenvolver novos métodos de tratamento, a biologia do PDAC no nível molecular precisa ser melhor compreendida.

Em artigo recente publicado na ciência do câncerpesquisadores da Tokyo Medical and Dental University (TMDU) identificaram um novo gene alvo que tem fortes implicações clínicas em casos de PDAC.

Estudos anteriores demonstraram que as células cancerígenas expressam altos níveis de uma enzima especial – histona H3K4 metiltransferase – que é codificada pelo gene SETD1A. Esta enzima regula expressão genetica adicionando um grupo químico metil às proteínas histonas (componentes estruturais essenciais da cromatina) de genes-alvo específicos por meio de um processo chamado metilação. No entanto, o mecanismo causador da superexpressão dessa enzima e seu efeito sobre células cancerosas permanecem obscuros.

Após a metilação das histonas, os genes-alvo tornam-se ativos. Isso é especialmente significativo se os genes-alvo SETD1A puderem apoiar o desenvolvimento e a progressão do câncer. Portanto, os pesquisadores da TMDU ficaram interessados ​​em entender o papel da superexpressão de SETD1A no PDAC.

“Embora trabalhos anteriores tenham mostrado que SETD1A é superexpresso em vários tipos de câncer, como câncer gástrico e pulmonar, os eventos moleculares específicos de SETD1A não são compreendidos em PDAC”, disse o principal autor Takeshi Ishii. “SETD1A genes-alvo no PDAC também ainda não foram identificados.”

Os pesquisadores observaram altos níveis de expressão de SETD1A em 51,4% das amostras de PDAC humano que analisaram. Eles também determinaram que SETD1A era um fator prognóstico independente para sobrevida livre de doença, o que significa que, após a ressecção do tumor, os pacientes com altos níveis de SETD1A vivem em um estado livre de doença por um período mais curto do que aqueles com baixos níveis de SETD1A. Esses resultados demonstram a importância clínica da expressão de SETD1A em PDAC.

Em seguida, eles usaram células PDAC cultivadas artificialmente para examinar como a mudança na expressão de SETD1A afetaria o comportamento celular. Quando superexpressaram os níveis de SETD1A, ambos crescimento celular e capacidade de migração celular aumentada. Em outro conjunto de células PDAC, os pesquisadores usaram técnicas moleculares para interferir na expressão de SETD1A e depois analisaram outras genes que foram afetados por isso. “Usando uma técnica chamada sequenciamento de RNA, examinamos a expressão geral do gene após derrubar o SETD1A e descobrimos que outro gene conhecido como RUVBL1 foi expresso em níveis mais baixos”, explica o autor sênior Shinji Tanaka.

Trabalhos posteriores sugeriram que SETD1A pode metilar histonas perto do gene RUVBL1 e ativar sua expressão gênica. A redução da expressão de RUVBL1 em ​​células PDAC teve efeitos biológicos semelhantes aos observados anteriormente com a interferência de SETD1A. “A análise das taxas de sobrevida revelou que os pacientes com PDAC com altos níveis de SETD1A e RUVBL1 tiveram pior sobrevida geral, sugerindo que sua co-expressão é um importante biomarcador prognóstico para esse câncer”, diz Takeshi Ishii.

Os resultados do estudo fornecem informações mais profundas sobre o significado da expressão de SETD1A e RUVBL1 no PDAC e podem oferecer detalhes cruciais para ajudar os médicos nas decisões críticas de tratamento para pacientes que sofrem dessa doença grave.

Fornecido pela Tokyo Medical and Dental University