Cientistas descobrem a estrutura e a função do Inmazeb, o primeiro medicamento aprovado pela FDA para a infecção pelo vírus Ebola

Cientistas do Instituto La Jolla de Imunologia (LJI) descobriram a estrutura e a função do primeiro tratamento aprovado pela FDA para o Zaire ebolavirus (vírus Ebola).

Inmazeb (REGN-EB3), desenvolvido pela Regeneron, é um coquetel de três anticorpos projetado para atingir o vírus Ebola glicoproteína. O medicamento foi aprovado pela primeira vez para uso clínico em outubro de 2020, mas seu mecanismo de ação exato ainda não está claro.

Na reportagem de capa da última edição da Hospedeiro celular e micróbioos pesquisadores do LJI apresentam uma estrutura 3D de alta resolução dos três anticorpos à medida que se ligam à glicoproteína do vírus Ebola (a proteína viral que inicia a infecção pelo vírus Ebola). O modelo revela novas informações sobre o medicamento e o vírus e como sua interação combate a infecção e protege contra futuras mutações virais.

“Antes disso, tínhamos uma ideia geral do que a droga estava fazendo, mas não sabíamos exatamente como”, diz a presidente e CEO da LJI, Erica Ollmann Saphire, Ph.D., que atuou como autora sênior do estudo. “Agora sabemos a quais aminoácidos específicos os anticorpos estão se ligando e como sua ligação afeta a glicoproteína viral”.

A nova pesquisa também mostra o potencial do Inmazeb no tratamento de outras espécies de Ebolavirus.

Como funciona o coquetel de anticorpos

Em 3,1 angstroms, a estrutura 3D é a imagem de maior resolução da proteína de superfície do vírus Ebola já montada usando reconstrução assimétrica. Os pesquisadores conseguiram essa visão detalhada por meio de uma técnica de imagem chamada microscopia eletrônica criogênica (cryo-EM).

“É como obter fotos de uma proteína”, disse o primeiro autor Vamseedhar Rayaprolu, Ph.D., que liderou o projeto como associado de pós-doutorado na LJI e agora atua no The Pacific Northwest Center for Cryo-EM. “Nós tiramos fotos do complexo que está congelado em todos os ângulos diferentes e depois as juntamos para obter um modelo 3D.”

Graças a essas imagens, a equipe da LJI fez uma descoberta imediata não apenas sobre a droga, mas também sobre o próprio vírus Ebola. Embora a estrutura geral da glicoproteína do Ebola seja conhecida há algum tempo, uma região ainda não foi modelada de forma eficaz – o loop β17-β18 na tampa de glicano da proteína.

“Esta peça é normalmente muito flexível para ser fotografada”, disse Rayaprolu, “mas quando os anticorpos foram ligados ao vírus, eles travaram o loop no lugar e fomos capazes de finalmente capturar sua localização e estrutura”.

A equipe então confirmou que os três anticorpos da droga se ligam à glicoproteína em locais distintos e não sobrepostos, maximizando sua eficácia ao minimizar sua redundância.

Atoltivimab (REGN3470) é o anticorpo específico que liga o loop β17-β18. Quando ligado, este anticorpo pode servir como um sinal para atrair o Sistema imunesinalizando células infectadas para serem mortas por meio de funções efetoras.

Um segundo anticorpo, chamado odesivimab (REGN3471), liga-se a aminoácidos no sítio de ligação do receptor da glicoproteína, impedindo que o vírus se ligue às células humanas.

O terceiro anticorpo, chamado maftivimab (REGN3479), se liga e deforma o loop de fusão interna da glicoproteína, que o vírus requer para entrar na célula. Os pesquisadores também encontraram evidências de que o maftivimab pode ser valioso em futuras terapias contra outros tipos de vírus Ebola.

Combatendo mais de um vírus

“Assim como o SARS-CoV-2, o vírus Ebola mudou com o tempo e se tornou diferente do vírus original”, diz o colaborador do estudo Robert Davey, Ph.D., professor do National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL), do Boston Escola de Medicina da Universidade Chobanian e Avedisian. Como Davey aponta, os vírus Ebola não são os únicos membros perigosos da família Filovirus. Esta família inclui espécies de Ebolavirus intimamente relacionadas, como o Sudan ebolavirus (um surto de 2022 do Sudan ebolavirus matou pelo menos 55 pessoas em Uganda) e o vírus Marburg, mais distante.

Por meio de uma série de estudos de fuga liderados por colaboradores do estudo no laboratório de Davey e na Regeneron, a equipe descobriu que o Inmazeb poderia potencialmente proteger contra vários vírus do gênero Ebolavirus de Filoviruses, incluindo o Sudan ebolavirus.

A chave parece ser o anticorpo maftivimab. O alvo do maftivimab, o loop de fusão interna da glicoproteína viral, é conservado nesses vírus Ebola. Isso significa que a estrutura do loop não mudou significativamente, mesmo que outras partes do vírus tenham sofrido mutações ao longo do tempo.

“Descobrimos que, em geral, os anticorpos do Inmazeb podem ser eficazes contra os vírus mais próximos”, diz Davey. “Mas para as espécies mais distantes, como Marburg, mais trabalho precisa ser feito para criar um novo coquetel de anticorpos.”

O Inmazeb também poderia combater novas variantes do vírus Ebola? Os pesquisadores descobriram que – na presença de todos os três anticorpos – o vírus Ebola tem que passar por dez rodadas de replicação e múltiplas mutações para escapar parcialmente dos efeitos da droga. Em contraste, o uso de qualquer anticorpo isolado leva a mutações de escape em apenas uma ou duas passagens.

Esta descoberta sugere que o Inmazeb pode fornecer imunidade duradoura contra variantes. As novas descobertas também podem orientar o desenvolvimento de novas drogas de anticorpos que visam a glicoproteína de forma mais ampla ou eficaz.

“Agora entendemos como mudanças sutis no local de pouso de diferentes anticorpos afetam a função”, diz Rayaprolu. “Isso nos diz as diferenças entre respostas imunes mais ou menos eficazes”.

“Saber exatamente onde uma droga entra em contato com o vírus nos ajuda a prever se é provável que ainda funcione em uma nova variante viral”, acrescenta Saphire. “Esses métodos e as percepções de nossos colaboradores de pesquisa serão essenciais para o desenvolvimento de vacinas de próxima geração.”