Como a doença de Huntington afeta diferentes neurônios

Em pacientes com doença de Huntington, os neurônios em uma parte do cérebro chamada corpo estriado estão entre os mais atingidos. A degeneração desses neurônios contribui para a perda do controle motor dos pacientes, que é uma das principais características da doença.

Neurocientistas do MIT mostraram agora que duas populações de células distintas no corpo estriado são afetadas de forma diferente pela doença de Huntington. Eles acreditam que a neurodegeneração de uma dessas populações leva a deficiências motoras, enquanto danos à outra população, localizados em estruturas chamadas estriossomos, podem ser responsáveis ​​pelos transtornos de humor que costumam ser vistos nos estágios iniciais da doença.

“Até 10 anos antes do diagnóstico motor, os pacientes de Huntington podem apresentar distúrbios de humor, e uma possibilidade é que os estriossomas possam estar envolvidos neles”, diz Ann Graybiel, professora do MIT Institute, membro do McGovern Institute for Brain do MIT. Research, e um dos autores seniores do estudo.

Usando sequenciamento de RNA de célula única para analisar os genes expressos em modelos de camundongos da doença de Huntington e pós-morte cérebro amostras de pacientes de Huntington, os pesquisadores descobriram que as células dos estriossomos e de outra estrutura, a matriz, começam a perder suas características distintivas à medida que a doença progride. Os pesquisadores esperam que seu mapeamento do corpo estriado e como ele é afetado pela doença de Huntington possa ajudar a levar a novos tratamentos direcionados a células específicas dentro do cérebro.

Esse tipo de análise também pode lançar luz sobre outros distúrbios cerebrais que afetam o corpo estriado, como a doença de Parkinson e transtorno do espectro autistadizem os pesquisadores.

Myriam Heiman, professora associada do Departamento de Ciências do Cérebro e Cognitivas do MIT e membro do Picower Institute for Learning and Memory, e Manolis Kellis, professor de ciência da computação no Laboratório de Ciência da Computação e Inteligência Artificial (CSAIL) do MIT e membro do o Broad Institute of MIT e Harvard, também são autores seniores do estudo. Ayano Matsushima, cientista pesquisador do Instituto McGovern, e Sergio Sebastian Pineda, aluno de pós-graduação do MIT, são os principais autores do artigo, que aparece em Natureza Comunicações.

Vulnerabilidade do neurônio

A doença de Huntington leva à degeneração de estruturas cerebrais denominadas Gânglios basais, que são responsáveis ​​pelo controle do movimento e também desempenham papéis em outros comportamentos, bem como nas emoções. Há muitos anos, Graybiel estuda o estriado, uma parte dos gânglios da base que está envolvida na tomada de decisões que exigem a avaliação dos resultados de uma determinada ação.

Muitos anos atrás, Graybiel descobriu que o estriado é dividido em estriossomos, que são aglomerados de neurônios, e a matriz, que envolve os estriossomos. Ela também mostrou que os estriossomos são necessários para a tomada de decisões que exigem uma análise de custo-benefício que provoca ansiedade.

Em um estudo de 2007, Richard Faull, da Universidade de Auckland, descobriu que no tecido cerebral pós-morte de pacientes de Huntington, os estriossomos apresentavam uma grande degeneração. Faull também descobriu que, enquanto esses pacientes estavam vivos, muitos deles apresentavam sinais de transtornos de humor, como depressão, antes que seus sintomas motores se desenvolvessem.

Para explorar ainda mais as conexões entre o estriado e o humor e os efeitos motores da doença de Huntington, Graybiel se uniu a Kellis e Heiman para estudar os padrões de expressão gênica das células estriossomais e da matriz. Para fazer isso, os pesquisadores usaram o sequenciamento de RNA de célula única para analisar amostras de cérebro humano e tecido cerebral de dois modelos de camundongos da doença de Huntington.

Dentro do corpo estriado, os neurônios podem ser classificados como neurônios D1 ou D2. Os neurônios D1 estão envolvidos na via “go”, que inicia uma ação, e os neurônios D2 fazem parte da via “no-go”, que suprime uma ação. Os neurônios D1 e D2 podem ser encontrados dentro dos estriossomos e da matriz.

A análise da expressão do RNA em cada um desses tipos de células revelou que os neurônios estriossomais são mais atingidos pela doença de Huntington do que os neurônios da matriz. Além disso, dentro dos estriossomos, os neurônios D2 são mais vulneráveis ​​do que D1.

Os pesquisadores também descobriram que esses quatro principais tipos de células começam a perder suas identidades moleculares de identificação e tornam-se mais difíceis de distinguir uns dos outros na doença de Huntington. “No geral, a distinção entre estriossomos e matriz torna-se realmente confusa”, diz Graybiel.

Distúrbios estriossomais

As descobertas sugerem que danos aos estriossomos, que são conhecidos por estarem envolvidos na regulação do humor, podem ser responsáveis ​​pelo Transtornos de Humor que atingem os pacientes de Huntington nos estágios iniciais da doença. Mais tarde, a degeneração dos neurônios da matriz provavelmente contribui para o declínio da função motora, dizem os pesquisadores.

Em trabalhos futuros, os pesquisadores esperam explorar como a degeneração ou a expressão anormal de genes nos estriossomas podem contribuir para outros distúrbios cerebrais.

Pesquisas anteriores mostraram que a hiperatividade dos estriossomos pode levar ao desenvolvimento de comportamentos repetitivos, como os observados no autismo, no transtorno obsessivo-compulsivo e na síndrome de Tourette. Neste estudo, pelo menos um dos genes que os pesquisadores descobriram que estava superexpresso nos estriossomos do cérebro de Huntington também está ligado ao autismo.

Além disso, muitos neurônios do estriossomo se projetam para a parte do cérebro mais afetada pela doença de Parkinson (a substância negra, que produz a maior parte da dopamina do cérebro).

“Existem muitos, muitos distúrbios que provavelmente envolvem o corpo estriado e agora, em parte por meio da transcriptômica, estamos trabalhando para entender como tudo isso pode se encaixar”, diz Graybiel.

Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisa, inovação e ensino do MIT.