Estudo sugere uma maneira de reenergizar células T cansadas no tratamento de câncer e infecções virais

Um novo estudo realizado por pesquisadores do Comprehensive Cancer Center da Ohio State University – Arthur G. James Cancer Hospital e Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – James) sugere uma maneira de reenergizar as células imunológicas assassinas críticas que se esgotaram ao combater o câncer ou infecções virais crônicas.

As células imunes chamadas de células T CD8 são extremamente importantes nos esforços do sistema imunológico para eliminar células cancerosas e células infectadas virais do corpo. Essas células também são peças-chave em terapias imunológicas chamadas bloqueio de ponto de controle imunológico e terapia com células CAR T.

Para este estudo animal e celular, os pesquisadores primeiro desenvolveram um novo sistema modelo para estudar a disfunção das células T CD8 humanas e se a disfunção pode ser revertida.

O trabalho revelou que a sinalização crônica pelo fator transformador de crescimento beta 1 (TGFβ1) acelera a perda de função das células assassinas. Ele também mostrou que aumentar a atividade de uma citocina chamada proteína morfogenética óssea 4 (BMP4) enquanto bloqueia o TGFβ1 pode preservar a função das células T CD8 humanas cronicamente estimuladas. Isso também melhorou as respostas em modelos animais a tumores e a uma infecção viral crônica.

Os pesquisadores relatam suas descobertas na revista Natureza Imunologia.

“Quando as células T assassinas se tornam gravemente disfuncionais, elas são incapazes de eliminar efetivamente o câncer ou as infecções virais do corpo e não respondem bem às imunoterapias”, disse o investigador principal Hazem Ghoneim, professor assistente do Departamento de Infecção Microbiana e Imunidade.

“Descobrimos que o reequilíbrio da sinalização de TGFβ1 e BMP pode liberar essas células T disfuncionais e melhorar sua resposta a imunoterapias baseadas em células T e outras terapias de ponto de controle imunológico”, disse Ghoneim, que também é membro do Programa de Pesquisa em Biologia do Câncer OSUCCC-James.

“Esta nova estratégia pode potencialmente melhorar a eficácia dessas terapias e ajudar a eliminar infecções crônicas ou tumores de forma mais eficaz”, acrescentou.

Ghoneim e seus colegas argumentaram que as pistas no microambiente tumoral provavelmente desencadeou a mudança das células T para um caminho que leva à disfunção. Eles também argumentaram que identificar os principais sinais envolvidos nessa mudança revelaria novos alvos que poderiam melhorar a eficácia das células T terapias imunológicas.

A exposição constante a antígenos de células cancerígenas no microambiente do tumor faz com que as células T assassinas mostrem sinais de esgotamento leve e se tornem levemente disfuncionais. Os pesquisadores descobriram que essas células T levemente disfuncionais são levadas a um estado de disfunção profunda pela exposição crônica ao TGFβ1, que permanece estável mesmo após o repouso das células.

Eles também descobriram que a citocina BMP4 limita a exaustão e melhora a sobrevivência de células T CD8 estimuladas cronicamente.

Os pesquisadores então usaram modelos animais para mostrar que o ajuste do equilíbrio da sinalização de TGFβ1 e BMP poderia:

• Manter a capacidade de matar o tumor das células T CD8 humanas;
• Aumente as respostas esgotadas das células T a uma terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico; e
• Controle uma infecção viral por coriomeningite linfocítica crônica ao longo da vida.

“Nossas descobertas”, disse Ghoneim, “indicam que os níveis relativos de TGF beta e proteína morfogenética óssea em um microambiente tumoral influenciam fortemente a função das células T CD8 estimuladas cronicamente, revelando uma nova estratégia potencial para reprogramar epigeneticamente células T disfuncionais durante o bloqueio do ponto de controle imunológico terapia.”

Outros pesquisadores do estado de Ohio envolvidos neste estudo foram Abbey A. Saadey, Amir Yousif, Nicole Osborne, Roya Shahinfar, Yu-Lin Chen, Brooke Laster, Meera Rajeev, Parker Bauman e Amy Webb.