Os melhores preditores genéticos de arritmia cardíaca e comorbidade oculta

Gráfico de Manhattan para a meta-análise de ancestralidade cruzada. Os resultados da metanálise de ancestralidade cruzada (77.690 casos de FA e 1.167.040 controles) são mostrados. O registro₁₀ BFs no eixo y são mostrados contra as posições genômicas (hg19) no eixo x. Sinais de associação que atingiram um nível de significância em todo o genoma (log₁₀ BF> 6) são mostrados em azul se loci relatados anteriormente e em vermelho se novos loci. Crédito: Genética da Natureza (2023). DOI: 10.1038/s41588-022-01284-9

No maior estudo genético de arritmia cardíaca até hoje, pesquisadores liderados por Kazuo Miyazawa e Kaoru Ito no Centro RIKEN de Ciências Médicas Integrativas (IMS) no Japão relatam a descoberta de vários genes e variações genéticas individuais que estão associadas à fibrilação atrial. Os dados de mais de um milhão de pessoas foram analisados ​​e as pontuações de risco poligênico com base nos dados genéticos foram calculadas. As pontuações previam fibrilação atrial e até mesmo acidente vascular cerebral e mortalidade em indivíduos em risco. O estudo foi publicado em 18 de janeiro na revista Genética da Natureza.

A fibrilação atrial ocorre quando o coração bate rápida e irregularmente, fazendo com que o sangue se acumule nos átrios. Isso aumenta o risco de coágulos sanguíneos se formarem no coração e depois viajarem para o cérebro, onde podem bloquear o fluxo sanguíneo e causar um derrame. Além de outras condições como pressão alta e diabetes, fibrilação atrial está associado a alguns fatores genéticosmas exatamente como permanece um mistério.

Os pesquisadores examinaram os genomas de mais de 150.000 indivíduos japoneses e encontraram cinco locais dentro de nossos cromossomos – chamados loci genéticos – que nunca haviam sido associados à fibrilação atrial. Entre eles, dois incluem variações genéticas exclusivas das populações do Leste Asiático. Uma meta-análise subsequente de ancestralidade cruzada de mais de 1,2 milhão de pessoas – a mesma população japonesa junto com as de dois grandes estudos europeus – produziu 150 loci genéticos críticos, incluindo 35 que eram novos. Uma análise mais aprofundada encontrou mais de 130 genes associados a esses loci. A probabilidade de variações em um ou vários desses genes levarem à fibrilação atrial é, portanto, alta.

Os genes são ativados e desativados conforme necessário por proteínas reguladoras especiais chamadas fatores de transcrição. Encontrar fatores de transcrição que ativam os genes nos loci associados à fibrilação atrial, os pesquisadores realizaram uma análise integrativa com dados epigenômicos, procurando proteínas que se ligam aos loci recém-descobertos. A análise rendeu o fator de transcrição ERRg, que foi associado a genes que regulam processos que ocorrem dentro das células do músculo cardíaco.

No entanto, uma associação não é prova de causalidade. Para testar se o ERRg hiperativo pode ser uma causa direta da fibrilação atrial, os pesquisadores cultivaram células do músculo cardíaco humano em laboratório e facilitaram a atividade do ERRg. Eles encontraram expressão reduzida de vários genes importantes relacionados à função cardíaca. Além disso, as células do músculo cardíaco exibiam batimentos irregulares e contração prolongada.

“Até agora, quais genes e como seus regulação transcricional está envolvido na fisiopatologia da fibrilação atrial não era muito claro”, diz Kazuo Miyazawa, primeiro autor do estudo. “Neste estudo, descobrimos um mecanismo chave integrando dados genômicos com dados epigenômicos e transcriptômicos”.

O escore de risco poligênico é uma ferramenta estatística usada para prever a suscetibilidade genética de uma pessoa a doenças. No entanto, quando essas pontuações são derivadas de dados genéticos de uma população, eles lutam para prever o risco em outra população. Ao adicionar os novos dados japoneses aos dos estudos europeus, a equipe RIKEN IMS conseguiu fazer previsões melhores. Eles descobriram que quanto maior a pontuação, pessoas mais jovens quando desenvolveram fibrilação atrial. Além disso, o escore foi significativamente associado ao AVC, mesmo em pessoas que não haviam sido diagnosticadas com fibrilação atrial, podendo predizer a ocorrência de morte por AVC.

“Ao aplicar nosso modelo ao genoma de uma pessoa, podemos encontrar arritmias cardíacas clinicamente indetectáveis ​​ou outras condições relacionadas”, explica Miyazawa. “Isso é fundamental, pois encontrar pessoas em risco antes de sofrerem um derrame é o objetivo de qualquer análise de previsão de risco”.

Simplesmente ser capaz de encontrar pessoas em risco de fibrilação atrial é apenas o primeiro passo. O novo estudo também leva a ideias para o tratamento. Como explica Miyazawa, “como descobrimos que o ERRg provavelmente está criticamente envolvido na patogênese da fibrilação atrial, ele representa um alvo potencial para intervenção farmacêutica para aqueles identificados como de risco”.