Estudo de ‘vizinhanças’ imunes destaca macrófagos como jogadores-chave em cânceres de mama invasivos

A maioria das imunoterapias, que visam aumentar a atividade das células T, funcionam mal no tratamento do câncer de mama com receptor de estrogênio positivo (ER+). Visar um tipo diferente de célula imune chamada macrófagos pode ser uma abordagem mais eficaz, sugere uma nova análise abrangente de cânceres de mama ER+ invasivos liderada por cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh.

Publicado hoje em Natureza Câncero estudo descobriu que macrófagos foram os tumores de carcinoma lobular invasivo (ILC) e carcinoma ductal invasivo (IDC) infiltrantes de células imunes dominantes ER+. A análise espacial detalhada das regiões tumorais também revelou “vizinhanças” distintas de células imunes associadas a bons resultados para os pacientes.

“No passado, IDC e ILC foram agrupados na mesma categoria e tratados como a mesma doença. Mas nos últimos anos, surgiram fortes evidências de que são, de fato, doenças distintas”, disse o principal autor Sayali Onkar, Ph.D., atualmente um cientista sênior da Mount Sinai Icahn School of Medicine, que fez esta pesquisa como estudante de pós-graduação na University of Pittsburgh School of Medicine. “Descobrimos semelhanças e diferenças importantes no cenário imunológico de IDC e ILC, sugerindo que imunoterapias personalizadas são necessárias para atingir essas doenças”.

As imunoterapias ajudam o sistema imunológico a reconhecer e destruir melhor células cancerosas. Embora tratamentos poderosos para muitos tipos de câncer, incluindo melanoma e câncer de pulmãoas imunoterapias tendem a ser menos eficazes contra a maioria dos subtipos de câncer de mama – conforme revisado em um estudo recente Descoberta do câncer artigo liderado por Onkar e Neil Carleton, um estudante do Programa de Treinamento de Cientistas Médicos da Pitt.

“Os cânceres de mama, particularmente aqueles que são ER+, não respondem bem à imunoterapia, então há uma enorme necessidade não atendida de novas terapias”, disse o co-autor sênior Dario Vignali, Ph.D., professor distinto e presidente interino do Pitt School of Medicine Department of Immunology e diretor associado de estratégia científica e co-líder do Cancer Immunology & Immunotherapy Program no UPMC Hillman Cancer Center.

“Ao testar nossa hipótese de que IDC e ILC diferem em sua resposta imune, podemos informar onde devemos focar a atenção para o desenvolvimento de novas abordagens”.

A pesquisa foi possível devido a uma colaboração entre Vignali e o co-autor sênior Steffi Oesterreich, Ph.D., co-líder do Programa de Biologia do Câncer da UPMC Hillman e professor do Departamento de Farmacologia e Biologia Química da Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh , que têm experiência especial em imunologia do câncer e biologia do câncer de mama, respectivamente.

Ao analisar o microambiente tumoral – o complexo ecossistema de células, veias de sangue e moléculas ao redor de um tumor – de amostras de pacientes, os pesquisadores descobriram que os macrófagos eram as células imunológicas mais comuns tanto no ER+ ILC quanto no IDC, mas eram especialmente proeminentes no ILC.

“Para melhorar os resultados para pacientes com essas doenças, precisamos identificar alvos drogáveis ​​com foco em macrófagos”, disse Oesterreich, que também ocupa a cadeira Shear Family Endowed Chair em pesquisa sobre câncer de mama e é codiretora do Women’s Cancer Research Center, uma parceria entre UPMC Hillman e Magee-Womens Research Institute. “Há uma enorme falta de imunoterapias direcionadas a macrófagos em desenvolvimento – a grande maioria se concentra nas células T”.

Em seguida, os pesquisadores usaram tecnologia de ponta para analisar a localização espacial de macrófagos, células T e outras células imunes em todo o tumor. Eles identificaram “bairros” celulares únicos, ou aglomerados de células, em tumores IDC e ILC.

No IDC, um tipo de bairro dominado por macrófagos e células T CD8+ foi associado ao aumento da sobrevida livre de doença em pacientes, sugerindo que essas células imunes trabalham juntas para matar células cancerígenas.

“Essas descobertas nos dizem que é importante diminuir o zoom para observar a arquitetura do tumor e entender como as células imunológicas influenciam umas às outras, em vez de simplesmente observar as quantidades gerais de células”, disse Onkar. “A segmentação de bairros celulares dentro do microambiente do tumor pode ter um impacto significativo nos resultados dos pacientes”.

Olhando para os tipos de macrófagos que habitam o microambiente tumorala equipe descobriu que o ILC tinha mais macrófagos semelhantes a M2 promotores de tumores e menos macrófagos semelhantes a M1 que combatem tumores do que o IDC.

De acordo com os pesquisadores, o estudo fornece um recurso importante para pesquisas futuras no desenvolvimento de novas imunoterapias ou alvos que se concentram em macrófagos. Remover macrófagos nocivos semelhantes a M2 ou reprogramá-los para se tornarem macrófagos semelhantes a M1 pode ser um caminho promissor para tratamentos de ILC e melhor compreensão da parceria entre macrófagos e células T em ER + câncer de mama poderia lançar as bases para terapias combinadas nesta doença.