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Nova abordagem que estimula os mecanismos de reparo do DNA das células pode combater uma das principais causas de distúrbios do espectro do autismo

Nova abordagem que estimula os mecanismos de reparo do DNA das células pode combater uma das principais causas de distúrbios do espectro do autismo

Crédito: Célula (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.035

Novas pesquisas identificaram um método potencial para tratar a síndrome do X frágil, uma das principais causas de transtornos do espectro do autismo, caracterizada por uma repetição herdada de certos nucleotídeos na sequência de DNA do gene FMR1. O trabalho, conduzido por pesquisadores do Hospital Geral de Massachusetts (MGH), foi publicado na revista Célula.

FXS é causado por uma expansão da repetição de trinucleotídeo CGG dentro de FMR1, que significa Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1. FMR1 produz uma proteína chamada FMRP que é necessária para Desenvolvimento cerebral, mas a expansão do CGG em pessoas nascidas com FXS leva à expressão reduzida dessa proteína, levando a atrasos no desenvolvimento, dificuldades de aprendizado e problemas sociais e de comportamento. A doença afeta 1 em 3.000 meninos e 1 em 6.000 meninas.

“Nós nos perguntamos se poderíamos tratar FXS contraindo a repetição de trinucleotídeos em FMR1 e restaurando a expressão de FMRP”, explica a autora sênior Jeannie T. Lee, MD, Ph.D., uma biólogo molecular no MGH e professor de Genética na Harvard Medical School. “Enquanto a indústria está tentando restaurar a expressão terapia de genes e edição de genes, nossa abordagem foi contrair a repetição CGG e restaurar expressão de proteína estimulando os próprios mecanismos de reparo do DNA do corpo.”

Gerando modelos derivados de células de pacientes com FXS e expondo os modelos a diferentes condições de laboratório, Lee e o pós-doutorando e primeiro autor, Hun-Goo Lee, Ph.D., descobriram condições que induzem uma forte contração repetida e reativação completa do FMR1 . As condições exigiam a presença de inibidores de duas quinases denominadas MEK e BRAF.

A inibição dessas enzimas levou ao aumento da produção de estruturas especiais de ácido nucleico chamadas “R-loops” formadas entre o DNA e o RNA, que as células veem como danos ao DNA e, portanto, desencadeiam mecanismos de reparo para corrigir o problema. Os mecanismos de reparo das células extirpam as repetições CGG expandidas para atingir níveis CGG mais normais, permitindo que as células reexpressem o gene FMR1 crucial.

“Como a doença é causada pela repetição CGG expandida, a contração da repetição por meio da formação do loop R é potencialmente um tratamento único”, diz Lee. “Agora estamos estendendo a tecnologia para neurônios de pacientes e para o cérebro em modelos animais”.

Outros coautores incluem Sachiko Imaichi, Elizabeth Kraeutler, Rodrigo Aguilar, Yong-Woo Lee e Steven D. Sheridan.

Mais Informações:
Hun-Goo Lee et al, R-loops específicos do local induzem contração repetida de CGG e reativação do gene X frágil, Célula (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.035

Informações do jornal:
Célula


Citação: Nova abordagem que estimula os mecanismos de reparo do DNA das células pode combater uma das principais causas de transtornos do espectro do autismo mecanismos-combat.html

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