Nova abordagem que estimula os mecanismos de reparo do DNA das células pode combater uma das principais causas de distúrbios do espectro do autismo
Crédito: Célula (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.035
Novas pesquisas identificaram um método potencial para tratar a síndrome do X frágil, uma das principais causas de transtornos do espectro do autismo, caracterizada por uma repetição herdada de certos nucleotídeos na sequência de DNA do gene FMR1. O trabalho, conduzido por pesquisadores do Hospital Geral de Massachusetts (MGH), foi publicado na revista Célula.
FXS é causado por uma expansão da repetição de trinucleotídeo CGG dentro de FMR1, que significa Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1. FMR1 produz uma proteína chamada FMRP que é necessária para Desenvolvimento cerebral, mas a expansão do CGG em pessoas nascidas com FXS leva à expressão reduzida dessa proteína, levando a atrasos no desenvolvimento, dificuldades de aprendizado e problemas sociais e de comportamento. A doença afeta 1 em 3.000 meninos e 1 em 6.000 meninas.
“Nós nos perguntamos se poderíamos tratar FXS contraindo a repetição de trinucleotídeos em FMR1 e restaurando a expressão de FMRP”, explica a autora sênior Jeannie T. Lee, MD, Ph.D., uma biólogo molecular no MGH e professor de Genética na Harvard Medical School. “Enquanto a indústria está tentando restaurar a expressão terapia de genes e edição de genes, nossa abordagem foi contrair a repetição CGG e restaurar expressão de proteína estimulando os próprios mecanismos de reparo do DNA do corpo.”
Gerando modelos derivados de células de pacientes com FXS e expondo os modelos a diferentes condições de laboratório, Lee e o pós-doutorando e primeiro autor, Hun-Goo Lee, Ph.D., descobriram condições que induzem uma forte contração repetida e reativação completa do FMR1 . As condições exigiam a presença de inibidores de duas quinases denominadas MEK e BRAF.
A inibição dessas enzimas levou ao aumento da produção de estruturas especiais de ácido nucleico chamadas “R-loops” formadas entre o DNA e o RNA, que as células veem como danos ao DNA e, portanto, desencadeiam mecanismos de reparo para corrigir o problema. Os mecanismos de reparo das células extirpam as repetições CGG expandidas para atingir níveis CGG mais normais, permitindo que as células reexpressem o gene FMR1 crucial.
“Como a doença é causada pela repetição CGG expandida, a contração da repetição por meio da formação do loop R é potencialmente um tratamento único”, diz Lee. “Agora estamos estendendo a tecnologia para neurônios de pacientes e para o cérebro em modelos animais”.
Outros coautores incluem Sachiko Imaichi, Elizabeth Kraeutler, Rodrigo Aguilar, Yong-Woo Lee e Steven D. Sheridan.
Mais Informações:
Hun-Goo Lee et al, R-loops específicos do local induzem contração repetida de CGG e reativação do gene X frágil, Célula (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.035
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Hospital Geral de Massachusetts
Citação: Nova abordagem que estimula os mecanismos de reparo do DNA das células pode combater uma das principais causas de transtornos do espectro do autismo mecanismos-combat.html
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