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Novo alvo terapêutico para tipo raro de epilepsia infantil identificado

epilepsia

Crédito: Pixabay/CC0 Domínio Público

Pesquisadores do Instituto Francis Crick, UCL e MSD identificaram um potencial alvo de tratamento para um tipo genético de epilepsia.

As encefalopatias do desenvolvimento e epilépticas são tipos raros de epilepsia que começam na primeira infância. Um dos tipos mais comuns de epilepsia genética, o distúrbio por deficiência de CDKL5 (CDD), causa convulsões e comprometimento do desenvolvimento. Atualmente, as crianças são tratadas com medicamentos antiepilépticos genéricos, pois ainda não existem medicamentos direcionados à doença para esse transtorno.

O CDD envolve a perda da função de um gene que produz a enzima CDKL5, que fosforila proteínas, o que significa que adiciona uma molécula extra de fosfato para alterar sua função. Até agora, os investigadores não tinham certeza de como as mutações genéticas no CDKL5 causam CDD.

Através de suas pesquisas, publicadas em Comunicações da Naturezaos pesquisadores examinaram ratos que não possuíam o gene Cdkl5 e usaram uma técnica chamada fosfoproteômica para procurar proteínas que são alvo da enzima CDKL5.

Eles identificaram um canal de cálcio, Cav2.3, como alvo. Cav2.3 permite que o cálcio entre nas células nervosas, excitando a célula e permitindo que ela transmita sinais elétricos. Isso é necessário para que o sistema nervoso funcione adequadamente, mas a entrada excessiva de cálcio nas células pode resultar em excitabilidade excessiva e convulsões.

Os pesquisadores então registraram os canais de cálcio para ver o que acontecia quando eles não estavam sendo fosforilados pelo CDKL5. Os canais conseguiram abrir, mas demoraram muito mais para fechar, levando a correntes maiores e mais prolongadas fluindo através deles. Isto implica que o CDKL5 é necessário para limitar a entrada de cálcio nas células.

Os investigadores também utilizaram células nervosas derivadas de células estaminais retiradas de pessoas com CDD, observando novamente que a fosforilação de Cav2.3 foi reduzida. Isto sugere que a função Cav2.3 está potencialmente alterada em humanos e também em ratos.

Já se sabe que mutações em Cav2.3 que melhoram a atividade do canal causam epilepsia grave de início precoce em uma condição relacionada chamada DEE69, que compartilha muitos dos mesmos sintomas de CDD. Estes resultados sugerem que a hiperatividade de Cav2.3 é uma característica comum de ambos os distúrbios, e que a inibição de Cav2.3 pode ajudar com sintomas como convulsões.

Sila Ultanir, líder sênior do grupo de quinases e laboratório de desenvolvimento cerebral do Crick, disse: “No momento, há uma necessidade clara de medicamentos que visem especificamente a natureza biológica do CDD. Fizemos uma ligação molecular entre CDKL5 e Cav2 .3, mutações que produzem distúrbios semelhantes. A inibição de Cav2.3 pode ser um caminho para testes de futuros tratamentos direcionados.”

Marisol Sampedro-Castañeda, pesquisadora de pós-doutorado no Crick e primeira autora, disse: “Nossa pesquisa destaca pela primeira vez um alvo CDKL5 com uma ligação à excitabilidade neuronal. Há evidências dispersas de que esse canal de cálcio pode estar envolvido em outros tipos de epilepsia também, por isso acreditamos que os inibidores de Cav2.3 poderiam eventualmente ser testados de forma mais ampla.

“Nossas descobertas têm implicações para um grande grupo de pessoas, desde famílias afetadas por essas condições até pesquisadores que trabalham no campo da epilepsia rara”.

Jill Richardson, Diretora Executiva e Chefe de Biologia Neurocientífica da MSD, disse: “A MSD está orgulhosa desta pesquisa inovadora resultante de uma colaboração com pesquisadores do Crick e da UCL. Nós coletivamente promovemos nossa compreensão científica dos alvos biológicos associados às etiologias das Encefalopatias Epilépticas do Desenvolvimento – uma compreensão que esperamos que contribua para o progresso científico nesta importante área de grande necessidade médica não atendida.”

Os pesquisadores estão agora trabalhando com a Lario Therapeutics, uma empresa de biotecnologia lançada recentemente que busca desenvolver inibidores CaV2.3 de primeira classe como medicamentos de precisão para tratar CDD e síndromes de desenvolvimento neurológico relacionadas.

Mais Informações:
Sampedro-Castañeda, M. et al. A quinase CDKL5 ligada à epilepsia fosforila o canal de cálcio dependente de voltagem Cav2.3, alterando a cinética de inativação e a excitabilidade neuronal, Comunicações da Natureza (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-43475-w. www.nature.com/articles/s41467-023-43423-8

Fornecido pelo Instituto Francis Crick

Citação: Novo alvo terapêutico para tipo raro de epilepsia infantil identificado (2023, 11 de dezembro) recuperado em 11 de dezembro de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-12-therapeutic-rare-childhood-epilepsy.html

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