Resistência da fibrose mamária à terapia de checkpoint imunológico ligada à infiltração de macrófagos, expressão da via Wnt

Um novo trabalho de pesquisa intitulado “A resistência de camundongos MMTV-NeuT/ATTAC à terapia de ponto de verificação imune anti-PD-1 está associada à infiltração de macrófagos e à expressão da via Wnt” foi publicado em Oncoalvo.

Um dos desafios centrais para terapia do câncer é a identificação de fatores no microambiente do tumor que aumentam a progressão do tumor e a tolerância imunológica. No câncer de mamaa fibrose é um critério histopatológico para câncer invasivo e baixa sobrevida que resulta de fatores inflamatórios e remodelação da matriz extracelular para produzir um microambiente imunotolerante.

Neste novo estudo, pesquisadores do Centro Médico da Universidade de Georgetown, do Merck Research Institute e da Bicycle Therapeutics tiveram como objetivo determinar se a tolerância está associada ao ponto de controle imunológico, a Morte Celular Programada 1 (PD-1). Um modelo condicional de fibrose mamária desenvolvido recentemente por esta equipe, camundongos NeuT/ATTAC, recebeu um mAb anti-PD-1 murino específico relacionado ao pembrolizumabe. Os pesquisadores monitoraram a resposta ao medicamento pelo desenvolvimento do tumor, citometria de massa por imagem, imuno-histoquímica e expressão gênica do tumor por RNAseq.

“Utilizando este modelo de tumor mais rigoroso para testar sua suscetibilidade à imunoterapia anti-PD-1, relatamos os processos de sinalização associados à sua falta de capacidade de resposta”, escrevem os pesquisadores.

A progressão do tumor em camundongos NeuT/ATTAC não foi afetada pela injeção semanal de anti-PD-1 durante quatro meses. A insensibilidade ao anti-PD-1 foi associada a vários processos, incluindo aumento de macrófagos associados a tumores (TAM), transição epitelial para mesenquimal (EMT), proliferação de fibroblastos, aumento da matriz extracelular e via de sinalização Wnt, incluindo aumento da expressão de Fzd5, Wnt5a, Vimentina, Mmp3, Col2a1 e Tgfβ1. Esses resultados sugerem possíveis caminhos terapêuticos que podem aumentar a sensibilidade do ponto de controle imunológico de PD-1, incluindo o uso de microambiente tumoral agentes direcionados e inibidores da via Wnt.

“No geral, o TME imunotolerante em camundongos NeuT/ATTAC foi associado a macrófagos infiltrantes de tumor, células Treg Foxp3+/PD-1-, bem como regulação positiva da via de sinalização Wnt, o que pode fornecer mais informações sobre as opções terapêuticas que podem melhorar terapia de ponto de checagem imunológico”, concluem os pesquisadores.

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