Abordagem de tratamento experimental combate a asma alérgica sem enfraquecer as defesas da gripe

Bloquear a ação dos sinais de cálcio nas células imunológicas suprime a forma mais comum de asma, mas sem comprometer as defesas do corpo contra os vírus da gripe, segundo um novo estudo.

Liderados por pesquisadores da NYU Grossman School of Medicine, experimentos mostraram que a remoção do gene para um canal de cálcio– especificamente o canal de cálcio ativado por liberação de cálcio (CRAC) composto de proteínas ORAI1 – asma completamente reduzida inflamação nos pulmões de camundongos causados ​​por fezes de ácaros da poeira doméstica, uma causa comum de alergia asma. O bloqueio de sinais enviados por esse canal com um novo medicamento experimental chamado inibidor de canal CRAC teve um efeito semelhante.

O estudo girou em torno do uso de partículas carregadas, principalmente cálcio, por células humanas para enviar sinais e acionar interruptores biológicos. Quando acionadas – seja por proteínas virais ou alérgenos – as células imunes chamadas células T abrem canais em suas membranas externas, permitindo que o cálcio entre para ativar as vias de sinalização que controlam divisão celular e secreção de moléculas de citocinas que ajudam as células T a se comunicarem com outras células imunes.

Trabalhos anteriores descobriram que os canais CRAC nas células T regulam sua capacidade de se multiplicar em exércitos de células projetadas para combater infecções causadas por vírus e outros patógenos.

Publicado on-line em Avanços da ciência em 7 de outubro, o novo estudo mostrou que o inibidor do canal CRAC reduziu a asma alérgica e o acúmulo de muco em camundongos sem sabotar a capacidade do sistema imunológico de combater a gripe, uma das principais preocupações dos pesquisadores que buscam adaptar medicamentos imunossupressores para várias aplicações.

“Nosso estudo fornece evidências de que uma nova classe de medicamentos que visam os canais CRAC pode ser usada com segurança para combater a asma alérgica sem criar vulnerabilidade a infecções”, diz o autor sênior do estudo Stefan Feske, MD, professor de medicina Jeffrey Bergstein no Departamento de Patologia. na NYU Langone Health. “Aplicação sistêmica de um bloqueador de canal CRAC suprimida especificamente inflamação das vias aéreas em resposta à exposição ao alérgeno.”

Cerca de 25 milhões de americanos sofrem de asma, com episódios repetidos de chiado, falta de ar, aperto no peito e tosse, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças. A maioria deles tem asma relacionada a alérgenos inalados, dizem os autores do estudo.

Visando os canais de cálcio

A asma alérgica é caracterizada pelo aumento da inflamação tipo 2 (T2), que envolve um subconjunto de células T chamadas células T auxiliares (Th) 2, dizem os autores do estudo. As células Th2 produzem citocinas que desempenham papéis importantes tanto nas defesas imunológicas normais quanto na inflamação causadora de doenças que ocorre no local e na quantidade errados. Na asma alérgica, as citocinas promovem a produção de um tipo de anticorpo chamado IgE e o recrutamento para os pulmões de agentes inflamatórios. células imunes chamados eosinófilos, as marcas da doença.

No novo estudo, a equipe de pesquisa descobriu que a deleção genética de ORAI1 em células T, ou o tratamento de camundongos com o inibidor do canal CRAC CM4620, suprimiu completamente a inflamação das vias aéreas causada por Th2 em resposta aos alérgenos de ácaros da poeira doméstica. O CM4620 está em desenvolvimento pela empresa CalciMedica, que fez parceria com a NYU Langone no estudo atual, e está em fase 2 de ensaios clínicos para inflamação pulmonar associada ao COVID-19 e pancreatite aguda.

O tratamento com CM4620 reduziu significativamente a inflamação das vias aéreas quando comparado a uma substância de controle inativa, com os camundongos tratados também apresentando níveis muito mais baixos de citocinas Th2 e expressão gênica relacionada. Sem a entrada de cálcio pelos canais CRAC, as células T são incapazes de se tornarem células Th2 e produzirem as citocinas que causam asma alérgicadizem os autores.

Por outro lado, a deleção do gene ORAI1, ou a interferência na função do canal CRAC em células T por meio do medicamento em estudo, não prejudicou a imunidade antiviral impulsionada por células T, pois a inflamação pulmonar e as respostas imunes foram semelhantes em camundongos com e sem ORAI1.

“Nosso trabalho demonstra que a inflamação das vias aéreas mediada por células Th2 é mais dependente dos canais CRAC do que a imunidade antiviral mediada por células T no pulmão”, diz o co-autor do estudo Yin-Hu Wang, Ph.D., pós-doutorando. no laboratório Feske. “Isso sugere a inibição do canal CRAC como uma abordagem promissora e potencial de tratamento futuro para a doença alérgica das vias aéreas”.