Níveis de amônia tumoral inibem o crescimento de células T e afetam a imunoterapia: estudo

Altos níveis de amônia em tumores levam a menos células T e resistência à imunoterapia em modelos de camundongos de câncer colorretal, revelaram novas descobertas do Rogel Cancer Center da Universidade de Michigan. Os pesquisadores descobriram que a amônia inibe o crescimento e a função das células T, que são vitais para a imunidade antitumoral. As descobertas aparecem em Metabolismo Celular.

“Identificamos o mecanismo de como a amônia desregula a função das células T e mostramos que a redução dos níveis de amônia usando medicamentos aprovados pela FDA para hiperamonemia pode reduzir tamanho do tumor em vários modelos diferentes, incluindo câncer colorretal metastático“, diz Hannah Bell, Ph.D., pós-doutoranda em biologia do câncer e autor deste artigo. “O uso desta droga também tem sinergia com a imunoterapia. Se você tratar os camundongos com imunoterapia ao mesmo tempo em que os trata com este agente redutor de amônia, poderá sensibilizar os tumores para o tratamento.”

“Maioria câncer colorretal são insensíveis às terapias imunológicas”, acrescenta Yatrik Shah, Ph.D., Horace W. Davenport Collegiate Professor of Physiology e primeiro autor do estudo. “Descobrimos que um dos mecanismos que leva a essa resistência é provavelmente o alto nível de amônia que se acumula no microambiente.”

Bell explica que, embora existam muitos fatores que contribuem para a resistência à imunoterapia, existem poucas intervenções terapêuticas que podem reativar a sensibilidade à terapia. “Nosso estudo mostra que este é um método relativamente seguro e aprovado pela FDA que pode funcionar junto com a imunoterapia para tornar o tratamento mais eficaz para os pacientes. Este novo método fornece uma via potencialmente direta para tratar tumores e reativar o sistema imunológico”.

Em primeiro lugar, como a amônia se acumula nos tumores colorretais? Os níveis de amônia são regulados por um equilíbrio de produção e desintoxicação celular. A maior parte da amônia é gerada pela microbiota, mas o trabalho de Bell e Shah sugere que o aumento da produção de amônia não é o que resulta no acúmulo. “Nosso trabalho demonstra que os tumores perderam a capacidade de desintoxicar a amônia, levando ao acúmulo”, disse Shah.

Além disso, o acúmulo de amônia provavelmente não está isolado apenas de tumores colorretais. Shah diz que esta descoberta pode abrir portas para explicar a resistência a outros tipos de câncer também. “Apenas cerca de 20-30% de todos Pacientes com câncer são sensíveis à imunoterapia. 70% dos pacientes não obtêm nenhum benefício disso”, disse Shah. “Agora, temos um mecanismo que pode explicar essa resistência em tumores além do câncer de cólon”.

Mais trabalho precisa ser feito antes que os pesquisadores possam trazer essas descobertas para a clínica.