Glutamina elevada desencadeia risco de acidente vascular cerebral na doença de moyamoya através da transição endotelial-mesenquimal, conclui estudo

Um estudo que aparece em MedComm Dong Zhang e Dr. Peicong Ge (Departamento de Neurocirurgia, Hospital Tiantan de Pequim, Universidade Médica da Capital e Departamento de Neurocirurgia, Hospital de Pequim). A equipe apresenta uma investigação abrangente envolvendo 360 pacientes adultos com DMM, descobrindo que níveis elevados de glutamina sérica estavam associados ao aumento do risco de acidente vascular cerebral. Foi relatado que a manipulação da subunidade beta 4 da integrina (ITGB4) e o uso de atorvastatina aliviam o EndMT induzido pela glutamina, oferecendo novas abordagens terapêuticas potenciais para MMD.

Apesar das apresentações graves na DMM, os mecanismos fisiopatológicos que conduzem a DMM permanecem incompletamente compreendidos. O risco de acidente vascular cerebral – uma complicação comum e grave da MMD – é um aspecto fundamental na redução das circunstâncias devastadoras causadas pela MMD.

“Nossa pesquisa teve como objetivo explorar o papel da glutamina na determinação do risco de acidente vascular cerebral e identificar potenciais alvos terapêuticos”, disse Peicong Ge, pesquisador sênior do estudo.

Este estudo envolveu uma investigação aprofundada envolvendo uma coorte de 360 ​​pacientes adultos com DMM. Os investigadores descobriram que níveis elevados de glutamina estavam positivamente correlacionados com um risco aumentado de acidente vascular cerebral, revelando uma maior probabilidade de acidente vascular cerebral hemorrágico ou isquémico à medida que a concentração de glutamina aumentava.

Usando células endoteliais microvasculares do cérebro humano (HBMECs) como um modelo que replicou com precisão o ambiente celular dos microvasos do cérebro, a equipe de pesquisa explorou os efeitos da glutamina nessas células. O tratamento de HBMEC com glutamina levou a aumentos notáveis ​​na proliferação celular, migração e EndMT, iluminando o impacto direto da glutamina no comportamento das células endoteliais.

Isto forneceu informações sobre um mecanismo potencial pelo qual níveis elevados de glutamina poderiam levar às anormalidades vasculares observadas na MMD.

Crucialmente, estes efeitos foram revertidos quando as células foram geneticamente modificadas para reduzir os níveis da subunidade beta 4 da integrina da proteína (ITGB4). Análises posteriores revelaram que o ITGB4 desempenha um papel na via de sinalização MAPK-ERK-TGF-β/BMP, que é ativada durante o EndMT.

Ao visar o Smad4, um componente proteico desta via, os investigadores demonstraram que derrubar o Smad4 poderia inibir o processo EndMT. Estas observações indicam que o ITGB4 e a via de sinalização que ele influencia podem ser alvos promissores para intervenção terapêutica.

Além das novas descobertas relacionadas ao ITGB4, o estudo revelou ainda o potencial terapêutico da atorvastatina, um medicamento comumente prescrito para reduzir o colesterol. Em experimentos de laboratório, foi demonstrado que a atorvastatina suprime EndMT em HBMECs transfectados com ITGB4, inibindo a fosforilação de Smad1/5 e induzindo a ubiquitinação de Smad4, indicando que a atorvastatina pode oferecer um novo uso no tratamento de MMD.

Apoiando as suas descobertas laboratoriais, os investigadores também examinaram amostras de tecido das artérias temporais superficiais de pacientes com DMM, confirmando que os níveis de proteína ITGB4 estavam de facto regulados positivamente nos indivíduos afetados.

“Esta validação em tecido humano é crucial, pois preenche a lacuna entre os resultados in vitro e a relevância clínica”, acrescentou Dong Zhang.

Concluindo o estudo, os pesquisadores apontam a glutamina como um fator de risco independente para hemorragia ou infarto na DMM e sugerem que intervenções direcionadas ao ITGB4 ou à aplicação de atorvastatina poderiam oferecer novas abordagens terapêuticas capazes de reduzir o risco de acidente vascular cerebral em pacientes com DMM.

“Nossas descobertas apresentam uma oportunidade profunda para mudar a forma como abordamos o tratamento da DMM”, afirmou Qiheng He, o primeiro autor do estudo.

“Além do potencial uso da atorvastatina para atingir vias específicas envolvidas na DMM, uma coisa mais importante é que primeiro relatamos claramente o fenômeno da EndMT no endotélio de pacientes com DMM, que está ainda mais relacionado às manifestações clínicas, fornecendo uma nova ideia para pesquisas subsequentes. nos mecanismos complexos do MMD e na revolução do cuidado e tratamento dos pacientes.”

Fornecido pela Associação Internacional de Intercâmbio e Promoção Médica de Sichuan