A sobrevivência é uma questão mista para o mais mortal dos cânceres pancreáticos

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é a forma mais comum e letal de câncer pancreático. A sobrevida global em 5 anos para pacientes com PDAC é de apenas 7,1%.

Todos os cânceres são diferentes. Uma característica única do PDAC é extensa tumor desmoplasia ou tecido conjuntivo fibroso dentro do tumor, que é causado pela infiltração da massa tumoral por fibroblastos e Matriz extracelular eles secretam. O principal componente da matriz é o colágeno tipo I ou Col 1, uma proteína amplamente utilizada no organismo para formar a estrutura básica do osso, pele, vasos sanguíneos e tecidos conjuntivos.

O efeito do Col 1 no desenvolvimento de PDAC e sua resposta à terapia tem sido motivo de intenso debate entre os pesquisadores, com alguns argumentando que o Col 1 promove o crescimento e disseminação do tumor e outros alegando que restringe o crescimento do tumor e protege as células cancerígenas do ataque imunológico. .

Em um novo estudo, publicado em 5 de outubro de 2022, em Natureza, co-primeiros autores Hua Su, Ph.D., pós-doutorando no laboratório do autor sênior Michael Karin. Ph.D., Distinguished Professor of Pharmacology and Pathology at University of California San Diego School of Medicine, e Fei Yang, Ph.D., um cientista que trabalha com Beicheng Sun, MD, Ph.D., na Escola de Medicina da Universidade de Nanjing , resolvem o debate mostrando que não é a quantidade de Col 1 presente no tumor que importa, mas sua qualidade e natureza.

Especificamente, eles relatam que o Col 1 que foi clivado por metaloproteases da matriz (enzimas que quebram as proteínas da matriz, como o colágeno) estimula o crescimento do tumor enquanto o Col 1 intacto e não clivado inibe crescimento tumoral.

“Além disso”, disse Su, “Col 1 clivada ativa uma via de sinalização que estimula produção de energia no pâncreas células cancerosas ligando-se a uma proteína receptora chamada DDR1. O Col 1 não clivado inibe essa via induzindo a degradação do DDR1.”

A pesquisa foi conduzida usando modelos de camundongos e um novo sistema de cultura no qual as células PDAC foram plaqueadas em matriz extracelular que continha Col 1 clivada ou não clivada.

Os autores disseram que os resultados têm importantes implicações clínicas.

As quantidades relativas de Col 1 clivada versus não clivada no estroma de PDAC humano ou tecido conjuntivo afetam fortemente sobrevivência do paciente após a ressecção cirúrgica. Pacientes cujos tumores foram enriquecidos em Col 1 clivado e cujos células cancerosas expressaram altos níveis de DDR1 se saíram mal, com a maioria sucumbindo à doença dentro de dois anos após a cirurgia.

Este grupo de pacientes representou 75 por cento dos 106 pacientes analisados ​​como parte do estudo, usando amostras de câncer fornecidas por Beicheng Sun, MD, Ph.D., e colegas do Hospital Afiliado Drum Tower da Escola de Medicina da Universidade de Nanjing, na China.

Em contraste, os 25 por cento dos pacientes cujos tumores continham principalmente Col 1 não clivado com baixos níveis de expressão de DDR1 experimentaram perspectivas de sobrevivência muito melhores.

“Este trabalho é importante porque fornece uma maneira simples de estratificação de pacientes e sugere que pacientes com altos níveis de expressão de Col 1 e DDR1 clivados precisam de tratamentos pós-operatórios mais agressivos”, disse Karin.

“Também fornece evidências de que a terapia mais eficaz para este grupo de pacientes deve incluir inibidores de DDR1 ou componentes-chave de sua via de sinalização cuja ativação resulta em aumento do número de mitocôndrias, as usinas celulares, em células PDAC.”

Além dos inibidores de DDR1 ainda não prática clínicaos autores sugeriram outro opção de tratamentodemonstrado ser eficaz em camundongos portadores de PDAC, é o antibiótico tigeciclina aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA, que pode inibir a síntese de proteínas mitocondriais e diminuir o número de mitocôndrias PDAC produtoras de energia.

Os co-autores incluem: Rao Fu, Faculdade de Medicina da Universidade de Nanjing; Brittney Trinh, Nina Sun, Junlai Liu, Jacopo Baglieri, Nachanok Sinchai, Jeremy Siruno, Stephen Dozier, Ajay Nair, Aveline Filliol, Sara Brin Rosenthal, Jennifer Santini, Anthony Molina, Robert F. Schwabe, Andrew M. Lowy e David Brenner, todos na UC San Diego; e Avi Kumar e Christian M. Metallo, Salk Institute.