Alterações específicas no gene BRAF podem afetar a resposta ao tratamento e a sobrevida em cânceres cerebrais de adultos

Os pesquisadores identificaram uma série de alterações genéticas em cânceres cerebrais de glioma que os ajudarão a entender como diferentes mutações em um gene específico interagem com outras alterações genéticas e quais são mais suscetíveis a tratamentos direcionados em adultos.

Apresentando os resultados do maior grupo de pacientes com glioma até hoje, a Dra. Karisa Schreck dirá no 34º Simpósio EORTC-NCI-AACR sobre Alvos Moleculares e Terapêutica do Câncer em Barcelona, ​​Espanha, que apesar das diferentes alterações no gene BRAF, que podem conduzir o desenvolvimento de glioma, foram bem compreendidos em gliomas que ocorrem em crianças, o que não ocorre em adultos.

A Dra. Schreck, que é professora assistente de neurologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, em Baltimore, EUA, diz que sua pesquisa se concentra no desenvolvimento de terapia direcionada para o glioma mutante BRAF. Quando ela começou a desenhar seu primeiro ensaio clínico, ela percebeu a amplitude das mutações BRAF em adultos com Cancer cerebral e como eles respondem à quimioterapia tradicional não foi bem compreendido. Sua coorte de pacientes, a maior de seu conhecimento, permite que ela comece a responder a essas perguntas e permita que ela projete ensaios clínicos mais bem informados para esses pacientes.

As alterações do BRAF são importantes para identificar em tumores cerebrais, pois podem determinar o tratamento. No entanto, não está claro quais tipos de alterações BRAF ocorrem em adultos com glioma e se alterações específicas de BRAF estão associadas a outros alterações genéticas ou com um curso clínico diferente.

O termo “glioma” abrange vários tipos de tumores que se originam nas células da glia no cérebro. O glioblastoma é o tipo mais comum em adultos e crianças, ocorrendo em 3,23 por 100.000 da população, e apenas 7% dos pacientes com glioblastoma sobrevivem por cinco anos após o diagnóstico. Novos e melhores tratamentos são urgentemente necessários, e foram desenvolvidos medicamentos que visam mutações específicas do BRAF, como dabrafenibe e trametinibe, que inibem o BRAF^v600E mutação. Saber qual mutação ou combinação de alterações genéticas está causando o câncer de um paciente é crucial para escolher a melhor terapia com maior probabilidade de prolongar a sobrevida.

Dr. Schreck e colegas coletaram dados do Dana-Farber/Harvard Cancer Center, Johns Hopkins Hospital, Project Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange (GENIE) e The Cancer Genome Atlas (TCGA) em cerca de 300 pacientes com glioma, 206 dos quais eram adultos. Eles analisaram informações clínicas, incluindo quais tratamentos os pacientes receberam e quanto tempo viveram, e a estrutura e composição molecular dos tecidos tumorais, incluindo alterações genéticas. Eles dividiram os tumores em três grupos, com base em como a alteração do BRAF ativa uma via de sinalização chamada ERK (extra-cellular signal-regulated kinase) que contribui para o câncer: Classe I (mutações como BRAF^v600E em que o BRAF é capaz de ativar ERK sozinho), Classe II (mutações em que BRAF precisa se emparelhar com outra molécula de BRAF para ativar ERK em um processo chamado de dimerização), Classe III (mutações que amplificam a sinalização de ERK através do gene RAS e outras moléculas sinalizadoras), e também rearranjos gênicos, amplificações e outras alterações não classificadas.

Dr. Schreck diz que descobriu que gliomas alterados por BRAF em adultos e crianças tinham características diferentes. Havia mais BRAF Classe I^v600E alterações em adultos e mais fusões de BRAF em glioma infantil (a fusão ocorre quando parte de um gene BRAF se liga ou “se funde” erroneamente a um gene diferente, permitindo que ele cause câncer). BRAF^v600E as alterações foram associadas à melhora da sobrevida global em adultos com glioma, mas para o tipo mais agressivo de glioma – glioblastoma – essa melhora desapareceu, e o aumento da idade foi associado a pior sobrevida nesses pacientes.

Os pesquisadores também descobriram que o BRAF^v600E conferiu sensibilidade à terapia-alvo em pacientes adultos. Eles sabiam que glioma com BRAF^v600E alterações podem ser sensíveis ao tratamento com inibidores de BRAF e MEK. Este estudo mostrou que os pacientes que receberam esses tratamentos viveram mais do que aqueles com a mesma alteração BRAF e grau do tumor que não receberam. Eles também demonstraram que havia outras alterações de BRAF em pacientes com glioma que podem ser direcionadas usando inibidores de MEK ou inibidores de BRAF que interrompem a dimerização. Eles esperam que este estudo motive os pesquisadores a incluir o glioma com esses mutações em ensaios clínicos avaliando novos fármacos inibidores de BRAF.

As terapias direcionadas interromperam o crescimento ou reduziram a glioma em seis dos 13 pacientes adultos tratados com eles; seis pacientes apresentavam xantoastrocitoma pleomórfico, quatro apresentavam glioblastoma multiforme, dois apresentavam astrocitoma pilocítico e um apresentava outro tipo de astrocitoma. O tempo médio (mediano) antes do câncer progredir foi de cinco meses e o tempo de sobrevida global foi de quase 14 anos. Foram quatro anos e meio em pacientes com glioblastoma.

Dr. Schreck conclui que ela e seus colegas encontraram uma ampla gama de alterações genéticas neste grande grupo de pacientes com gliomas de condução BRAF. Ela diz que os resultados sugerem que existem características biológicas distintas que podem influenciar os resultados clínicos e que precisam ser mais estudadas para entender seu impacto.

A professora Ruth Plummer, da Newcastle University, Reino Unido, é presidente do 34º Simpósio EORTC-NCI-AACR e não esteve envolvida com a pesquisa. Ela disse: “Esses resultados mostram como os gliomas podem se comportar de maneira diferente em adultos e crianças, incluindo potencialmente como eles respondem a terapias direcionadas. O estudo avança o que sabemos sobre gliomas em adultos e esse conhecimento nos permitirá combinar melhor os tratamentos com o câncer, dependendo das variações específicas no gene BRAF. Também nos permitirá desenvolver novas e melhores terapias para atingir diferentes variações genéticas. O glioma pode ser uma doença difícil de tratar com sucesso e precisamos urgentemente encontrar novos medicamentos que nos ajudem a melhorar os resultados para esses pacientes”.

Mais Informações:
Resumo nº: 3, “Análise molecular e clínica integrada do glioma mutante BRAF em adultos”, de Karisa Schreck, apresentado na sessão plenária 3, 10h00-11h30 CEST, quinta-feira, 27 de outubro, sala 111 + 112.

Fornecido pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer