Droga de pequena molécula reverte os efeitos neurais da concussão

Uma pequena molécula chamada ISRIB que foi identificada na UC San Francisco pode reverter os efeitos neuronais e cognitivos da concussão em camundongos semanas após a ocorrência de uma lesão, segundo uma nova pesquisa.

O ISRIB bloqueia a resposta integrada ao estresse (ISR), um processo de controle de qualidade para a produção de proteínas que pode se tornar destrutivo para as células quando ativado cronicamente.

O estudo, publicado em 10 de outubro de 2022, em Anais da Academia Nacional de Ciênciasdescobriram que o ISRIB reverte os efeitos de lesão cerebral (TBI) em áreas de neurônios chamadas espinhos dendríticos que são fundamentais para a cognição. Os ratos tratados com a droga também mostraram melhorias sustentadas na memória de trabalho.

“Nosso objetivo era ver se o ISRIB poderia melhorar os efeitos neurais da concussão”, disse Michael Stryker, Ph.D., co-autor sênior do estudo e professor de fisiologia da UCSF. “Ficamos satisfeitos ao descobrir que a droga foi tremendamente bem-sucedida na normalização da função neuronal e cognitiva com efeitos duradouros”.

O TCE é uma das principais causas de incapacidade neurológica de longo prazo, com deficiências na concentração e memória afetando a qualidade de vida dos pacientes. É também o fator de risco ambiental mais forte para a demência – mesmo uma leve concussão aumenta significativamente o risco de um indivíduo.

Revertendo os efeitos da concussão

O ISRIB foi desenvolvido no laboratório do co-autor sênior Peter Walter, Ph.D., que era professor de bioquímica na UCSF na época do estudo, agora emérito e no Altos Labs. Estudos anteriores demonstraram que a molécula pode efetivamente bloquear a resposta integrada ao estresse e mostraram evidências de melhorar a cognição e o comportamento em diferentes modelos de TBI em camundongos. No entanto, os mecanismos celulares pelos quais a inibição de ISR restaurou a cognição permaneceram desconhecidos.

Para investigar isso, a estudante de pós-graduação da UCSF Elma Frias, Ph.D., começou a explorar como o ISR e sua inibição afetavam os neurônios no córtex parietaluma região do cérebro envolvida na memória de trabalho.

Usando técnicas avançadas de imagem, Frias observou os efeitos do TCE nas espinhas dendríticas, o principal local de comunicação excitatória entre os neurônios, ao longo de vários dias.

Em condições saudáveis, os neurônios mostram uma taxa bastante consistente de coluna formação, maturação e eliminação – dinâmicas que apoiam a aprendizagem e a memória. Mas depois de uma única concussão leve, os neurônios corticais de camundongos mostraram uma explosão maciça de espinhos recém-formados e continuaram a produzir espinhos excessivos enquanto foram medidos.

“Alguns podem achar isso contra-intuitivo no início, assumindo que mais espinhas dendríticas seriam uma coisa boa para criar novas memórias”, disse a coautora sênior Susanna Rosi, Ph.D., professora de fisioterapia e cirurgia neurológica na UCSF no momento do estudo, agora também no Altos Labs. “Mas, na verdade, ter muitas espinhas novas é como estar em uma sala barulhenta – quando muitas pessoas estão falando, você não consegue ouvir as informações de que precisa.”

Esses novos espinhos não permaneceram por muito tempo, no entanto, e a maioria foi removida em poucos dias, o que significa que eles não formaram conexões sinápticas funcionais duradouras.

Essas dinâmicas aberrantes foram rapidamente revertidas uma vez que os camundongos foram tratados com ISRIB. Ao bloquear o ISR, a droga foi capaz de reparar as alterações estruturais neuronais resultantes da lesão cerebral e restaurar as taxas normais de dinâmica da coluna. Essas alterações estruturais neuronais também foram associadas a uma melhora no desempenho para níveis normais em um ensaio comportamental de memória de trabalho, que persistiu por mais de um mês após o tratamento final.

“Um mês em um camundongo é vários anos em um humano, então ser capaz de reverter os efeitos da concussão de maneira tão duradoura é realmente emocionante”, disse Frias.

Restaurando o potencial do cérebro para curar

Os autores sugerem que o TCE desencadeia uma ativação persistente do ISR, que por sua vez leva à proliferação contínua de espinhas transitórias que não suportam a formação da memória. Experimentos futuros explorarão se o ISRIB tem efeitos semelhantes em outros tipos de células, áreas cerebrais e tarefas cognitivas.

A ativação de ISR tem sido implicada em muitos distúrbios neurológicos, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla (EM) e esclerose lateral amiotrófica (ELA). Assim, os pesquisadores acreditam que o ISRIB pode ter potencial terapêutico em várias populações de pacientes.

Embora não houvesse evidência de toxicidade da droga em camundongos, testes clínicos estão atualmente avaliando a segurança e eficácia do ISRIB em humanos.

“Este estudo nos lembra que o cérebro é muito plástico; pode ser reconectado e curado”, disse Rosi. “Ao inibir brevemente essa via de estresse, podemos restaurar a função sináptica e cognitiva saudável em muitas condições neurológicas”.