A busca por sinais cerebrais interrompidos por trás do autismo

Parte da compreensão das causas subjacentes do transtorno do espectro do autismo depende de descobrir quais padrões de sinalização das células no cérebro são interrompidos e quando, durante o desenvolvimento do sistema nervoso, ocorre a interrupção.

Novas descobertas de pesquisa em modelos de camundongos de um risco genético para o autismo apoiam a ideia de que a perda de um gene específico interfere nas células do cérebro cujo papel é inibir a sinalização. Embora existam menos dessas células do que outros neurônios e seus sinais não viajem muito longe, elas têm uma enorme influência nos padrões de transmissão de informações dentro do cérebro e para o resto do corpo.

Pesquisadores da Universidade Estadual de Ohio encontrei que a exclusão de uma cópia do gene de risco de autismo Arid1b de células cerebrais específicas diminuiu o número de células inibitórias e reduziu a sinalização entre as células inibitórias e as células excitatórias que elas ajudam a controlar. Pesquisas anteriores sugeriram que sinais inibitórios reduzidos em modelos de camundongos do distúrbio resultam em uma variedade de comportamentos relacionados ao autismo.

Em experimentos separados, os cientistas encontrado que as mudanças de sinalização ligadas a células inibitórias podem ser vistas nos mesmos modelos genéticos de camundongos de transtorno do espectro do autismo (ASD) logo após o nascimento, mas a interrupção pode não ser forte o suficiente para interferir com desenvolvimento cerebral normal alimentado por uma série de outros genes.

Estudar os efeitos dos genes de risco de doenças nos circuitos cerebrais destina-se a abrir caminho para possíveis terapias, mas essa busca também oferece insights sobre como os circuitos normais funcionam porque “em muitos casos, isso ainda é um mistério”, disse o autor sênior Jason Wester, professor assistente de neurociência no Ohio State’s College of Medicine.

“Os circuitos são o nível de análise que são cruciais para a compreensão Função cerebral– essa é a chave para entender não apenas o que dá errado nos distúrbios do neurodesenvolvimento, mas também para entender como funcionam os circuitos normais”, disse Wester. “Estamos perguntando o que transtornos do neurodesenvolvimento pode nos dizer como funcionam os circuitos normais – e o que isso nos diz sobre como tentamos consertar circuitos interrompidos.”

Os pôsteres de pesquisa foram apresentados hoje (segunda-feira, 14 de novembro de 2022) no Neuroscience 2022, o encontro anual da Society for Neuroscience.

Existem muitos genes associados ao risco de TEA, que é uma das razões pelas quais é um distúrbio tão difícil de estudar e tratar. De fato, em um recente estudo de sequenciamento de RNA de mineração de dados publicado na Fronteiras em Circuitos Neuraiso laboratório de Wester criou a primeira lista organizada de genes relacionados à formação de sinapses – veículos para transmissão de circuitos entre células – em todo o cérebro.

“Esperávamos fornecer pistas sobre se poderíamos ou não considerar terapias para o autismo que poderiam ser consertadas em todo o cérebro se ajustassemos um único gene”, disse ele. “Infelizmente, descobrimos que não é provável. Os genes de risco de autismo não estão concentrados em um grupo específico. Mas encontramos muitos entre os neurônios inibitórios, sugerindo que eles são alvos potencialmente importantes para a terapêutica”.

Wester excluiu uma cópia do gene Arid1b em células cerebrais específicas em camundongos – em vez de em todo o corpo, como ocorreria a perda natural do gene – para examinar onde as mudanças no circuito dão errado de maneiras que podem levar a sintomas associados ao autismo, como problemas com comunicação social, comportamentos repetitivos, déficits de aprendizagem ou ansiedade.

“Nós eliminamos o gene em uma subpopulação de células para investigar suas contribuições para anormalidades do circuito e observamos as mudanças nas propriedades sinápticas durante o desenvolvimento ao longo do tempo e as comparamos com camundongos de controle”, disse ele.

Em exames do desenvolvimento do circuito em fatias do cérebro, os pesquisadores descobriram que a perda do gene dos neurônios excitatórios tem apenas efeitos sutis na sinalização, o que sugere, neste modelo de camundongo, que a perda do gene nas células excitatórias não é um provável condutor do autismo. anormalidades comportamentais relacionadas.

A perda do gene em neurônios inibitórios, no entanto, levou a mudanças nas funções fisiológicas sinápticas e na conectividade em níveis variados, dependendo de sua localização no córtex.

A equipe também monitorou a atividade do hipocampo nos cérebros de camundongos de 1 semana sem uma cópia do gene Arid1b nas células cerebrais para ver se os problemas genéticos afetavam os circuitos naquele estágio inicial. Eles encontraram alguns atrasos no desenvolvimento de sinapses e menor frequência de transmissão de informações envolvendo neurônios inibitórios, mas o desenvolvimento normal do hipocampo parecia ocorrer apesar dessas mudanças. Embora seja muito cedo para dizer, essa descoberta pode ter implicações para o tempo potencial de intervenções relacionadas ao reparo de circuitos danificados, disse Wester.

A precisão na compreensão dos circuitos cerebrais é vital para o projeto de terapias para tratar o TEA.

“Nossos dados indicam que, em alguns casos, os circuitos entre excitatório e células inibitórias parecem normais, mas os circuitos ao lado deles, que consistem em subtipos ligeiramente diferentes de neurônios, são os que estão interrompidos – então, se você discar a inibição em todos os lugares e discá-la nos lugares errados, poderá introduzir toda uma nova série de problemas ” ele disse.

“É por isso que o que estamos fazendo é valioso, porque pode nos dizer onde direcionar as intervenções e abrir novos caminhos para terapias”.