Alvos drogáveis ​​encontrados para o tratamento de câncer de nervo raro e mortal MPNST

Muito poucas pessoas, além de profissionais e pessoas próximas aos jovens que têm essa forma rara de câncer, já ouviram falar de um tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST).

Em toda a população dos Estados Unidos de quase 331 milhões de pessoas, cerca de 13.000 pessoas por ano serão diagnosticadas com qualquer forma de sarcoma de tecidos moles. Apenas 5% a 10% desses casos serão MPNST, de acordo com o National Cancer Institute e a American Cancer Society.

Infelizmente, o MPNST é tão devastador quanto infrequente. Apesar das formas existentes de cirurgia, radioterapia e quimioterapia, a taxa de sobrevivência de cinco anos para MPNST varia de 23% a 69%, dependendo em grande parte de quão longe o câncer se espalhou quando diagnosticado.

Agora, uma nova pesquisa da Cincinnati Children’s oferece uma das possibilidades mais fortes em anos para melhorar o tratamento. O estudo, publicado em 2 de novembro de 2022, em Avanços da Ciência, foi liderado pelo primeiro autor Lai Man Natalie Wu, Ph.D., Divisão de Hematologia Experimental e Biologia do Câncer, e investigador principal Qing Richard Lu, Ph.D., Diretor Científico, Centro de Tumores Cerebrais, Divisão de Hematologia Experimental e Biologia do Câncer da Cincinnati Infantil.

A pesquisa ainda está em estágio pré-clínico, mas depois de conduzir uma série de experimentos que dissecaram esses tumores uma célula de cada vez para entender como eles se formam e se espalham, os cientistas usaram seus insights para mostrar uma melhora significativa da doença em camundongos.

Vários anos de trabalho continuam pela frente para traduzir essas descobertas em uma quimioterapia melhor para as pessoas, mas um novo caminho se abriu. Um caminho que também pode beneficiar pessoas além daquelas com MPNST.

“Ao descobrir e estudar esta subpopulação anteriormente não reconhecida de células mesenquimais semelhantes à crista neural e seu papel na condução da malignidade desse câncer, encontramos vários alvos drogáveis ​​que merecem mais estudos como tratamentos potenciais para MPNST”, diz Lu.

De NF1 a MPNST

Cerca de metade de todos os casos de MPNST ocorrem entre pessoas previamente diagnosticadas com neurofibromatose tipo 1 (NF1), uma desordem genética que faz com que tumores nervosos não malignos, mas muitas vezes perturbadores da vida, apareçam em vários locais do corpo.

Especialistas da Cincinnati Children’s foram pioneiros no estudo da NF1, produzindo grande parte da descoberta científica básica que levou à aprovação do selumetinib pela FDA dos EUA em 2020 – o primeiro tratamento aprovado disponível para crianças de 2 anos ou mais. Este estudo investiga como o MPNST surge da NF1.

Dois genes emergem como alvos

A equipe descobriu que os tumores NF se transformam em malignidades ao adquirir uma subpopulação de células que funcionam em “estados semelhantes a hastes da crista neural mesenquimal”. Os sinais dessas células remodelam o tumor microambiente, estimulando o rápido crescimento e disseminação através de um processo conhecido como transição epitelial-mesenquimal (EMT), que confere às células tumorais benignas características malignas, como migração, invasão e quimiorresistência.

O estudo detalha uma rede de fatores de transcrição que regula grande parte da complexa sinalização molecular envolvida. Especificamente, a equipe identificou que dois genes ZEB1 e ALDH1A1 são críticos para a produção de células MPNST. Derrubar esses genes em camundongos retardou o crescimento do tumor e reduziu a proliferação de células tumorais.

“Detectar a atividade desses genes pode servir como biomarcadores para detectar quais pacientes com NF1 podem estar em um caminho de câncer mais perigoso. Interromper a capacidade desses genes de acelerar o crescimento do tumor pode ajudar a tratar a doença”, diz Wu.

Próximos passos

Lu e colegas começaram a trabalhar na identificação de compostos de pequenas moléculas que podem afetar as vias de sinalização que suportam o perigoso subconjunto de células em tumores MPNST.

Enquanto isso, eles disponibilizaram seu projeto molecular e celular dos estados transcricionais e drivers para a transformação maligna em MPNSTs disponíveis para os cientistas analisarem no servidor web interativo.