Camundongos velhos recuperam força nas pernas após tratamento com anticorpos

Resumo gráfico. Crédito: Célula Célula Tronco (2022). DOI: 10.1016/j.stem.2022.10.009

As células-tronco musculares, as células nas fibras musculares que geram novas células musculares após lesões ou exercícios, perdem sua potência com a idade. Mas um estudo realizado por pesquisadores da Stanford Medicine mostra que camundongos velhos recuperam a força muscular da perna de animais mais jovens depois de receber um tratamento com anticorpos que tem como alvo um caminho mediado por uma molécula chamada CD47.

As descobertas são surpreendentes porque o CD47, anunciado como a molécula “não me coma”, é mais conhecido como um alvo para a imunoterapia contra o câncer do que para músculo regeneração. Pimenta a superfície de muitos cânceres célulasprotegendo-os de células imunes que patrulham o corpo para erradicar e engolir células disfuncionais ou anormais. Agora, parece que células-tronco musculares antigas podem usar uma abordagem semelhante para evitar serem eliminadas pelo sistema imunológico.

Existem importantes implicações clínicas também. Se os resultados em camundongos forem verdadeiros em humanos, pode um dia ser possível aumentar a recuperação muscular após a cirurgia e evitar o declínio na força muscular que ocorre com o envelhecimento ou após períodos de inatividade.

“Rejuvenescer a população de células-tronco musculares em camundongos mais velhos levou a um aumento significativo na força”, disse Helen Blau, Ph.D., professora de microbiologia e imunologia. “Este é um tratamento localizado que pode ser útil em muitos ambientes clínicos, embora seja necessário mais trabalho para determinar se essa abordagem será segura e eficaz em humanos”.

Blau, professor da Fundação Donald E. e Delia B. Baxter e diretor do Laboratório Baxter para Biologia de Células Tronco, é o autor sênior do estudo, que foi publicado online em 15 de novembro em Célula Célula Tronco. A ex-instrutora Ermelinda Porpiglia, Ph.D., é a principal autora.

técnica pioneira

É bem conhecido que as células-tronco musculares perdem sua capacidade de se dividir rapidamente em resposta a lesões ou exercícios à medida que envelhecem. Mas não está claro exatamente por quê – tem sido difícil separar as várias subpopulações das células para estudo. Porpiglia usou uma técnica pioneira na Stanford Medicine chamada citometria de massa de célula única para identificar subpopulações de células-tronco musculares de camundongos, cujos marcadores de superfície mudam em proporção relativa à medida que os animais envelhecem.

Uma molécula se destacou quando ela utilizou a técnica: o CD47. A molécula foi encontrada em altos níveis na superfície de algumas células-tronco musculares, mas em níveis mais baixos em outras. Em animais mais jovens, predominam as células de baixo nível. Mas o equilíbrio mudou drasticamente quando ela olhou para células-tronco musculares de animais mais velhos. Esses camundongos tinham muito mais células de alto nível do que os animais mais jovens.

“Essa descoberta foi inesperada porque pensamos principalmente no CD47 como um regulador imunológico”, disse Porpiglia. “Mas faz sentido que, assim como as células cancerígenas, as células-tronco envelhecidas possam estar usando o CD47 para escapar do sistema imunológico”.

Porpiglia descobriu que altos níveis de CD47 na superfície das células-tronco musculares se correlacionam com uma diminuição em sua função. Essas células foram menos capazes de se enxertar, ou se estabelecer, e produzir novos músculos quando transplantadas para os músculos das pernas de outros camundongos, em comparação com células com níveis mais baixos da molécula.

Investigações posteriores revelaram que uma molécula chamada trombospondina, que se liga ao CD47 na superfície das células-tronco musculares, suprime a atividade das células-tronco musculares. A trombospondina se acumula no músculo esquelético e cardíaco com a idade, mas sua expressão no músculo esquelético diminui após o exercício.

Porpiglia mostrou que um anticorpo que reconhece a trombospondina e bloqueia sua capacidade de se ligar ao CD47 afetou drasticamente a função das células-tronco musculares: células isoladas de animais mais velhos se dividiram de forma mais robusta ao crescer em uma placa de laboratório na presença do anticorpo e quando o foi injetado nos músculos da perna de ratos velhos os animais desenvolveram músculos das pernas maiores e mais fortes do que os animais de controle. Quando administrado antes da lesão, o anticorpo ajudou os animais idosos a se recuperarem de maneira semelhante aos camundongos mais jovens – novamente gerando músculos maiores e mais fortes do que os animais idosos que receberam um tratamento com placebo.

O anticorpo anti-trombospondina não teve efeito em camundongos geneticamente modificados para serem incapazes de produzir CD47, indicando que a interação do CD47 com a trombospondina é crítica para a atividade das células-tronco musculares em resposta ao envelhecimento e lesões.

Tratamento potencial para reconstruir músculos

“Anti-trombospondina tratamento com anticorpos é uma maneira localizada e transitória de aumentar a ativação das células-tronco musculares nesses animais”, disse Porpiglia. para neutralizar problemas funcionais devido a doença ou cirurgia.”

O estudo aponta para o papel desempenhado pelo CD47 em vários processos biológicos. Os pesquisadores planejam investigar se os anticorpos que bloqueiam o sinal “não me coma” do CD47 estimularão o sistema imunológico a remover células velhas e disfuncionais. células-tronco musculares.

“Será interessante estudar se as imunoterapias contra o câncer que têm como alvo o CD47 também bloqueiam a via da trombospondina”, disse Blau. “Se assim for, é possível que os anticorpos anti-CD47 possam neutralizar parte da perda de massa muscular, conhecida como caquexia, que ocorre comumente em pacientes com câncer”.