Pesquisadores projetam ‘pró-fármaco’ que visa o grande apetite das células cancerígenas por glutamina, deixando as células saudáveis ​​ilesas

Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine renovaram uma droga anticancerígena para atingir melhor as células cancerígenas e deixar os tecidos saudáveis ​​ilesos. Os cientistas apelidaram esse tipo de abordagem direcionada de “pró-droga” – um medicamento projetado para liberar sua carga útil em uma área específica do corpo e em nenhuma outra área.

O pró-fármaco descoberto por Johns Hopkins, chamado DRP-104 (sirpiglenastat), está em fase inicial de ensaios clínicos em pessoas com tumores sólidos avançados. Os estudos recém-publicados em camundongos mostram que a droga potencializada elimina preferencialmente células cancerosas mas não prejudica as células saudáveis.

Um relatório dos experimentos foi publicado em 16 de novembro na Avanços da Ciência.

“Nosso objetivo era modificar um antigo medicamento contra o câncer que mostrava eficácia robusta, mas era muito tóxico, especialmente para o intestino, para ser desenvolvido clinicamente. Para fazer isso, usamos uma abordagem pró-droga. O que é único em nossa abordagem é que utilizamos um novo projeto químico para criar uma pró-droga que foi simultaneamente bioativada em células cancerígenas, mas bio-inativada em tecidos saudáveis, como o intestino. Esse direcionamento preferencial da carga útil para células cancerígenas está agora permitindo que essa classe eficaz de drogas seja reavaliada com segurança nas pessoas”, diz a autora do estudo Barbara Slusher, Ph.D., MAS, diretora do Programa de Descoberta de Drogas Johns Hopkins e professora de neurologia, farmacologia e ciências moleculares, psiquiatria, neurociência, medicina e oncologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins .

A pró-droga recém-modificada tira proveito de uma propriedade comum das células cancerígenas: um apetite voraz por um aminoácido chamado glutamina, que é um bloco de construção crítico para proteínas, lipídios e nucleotídeos, bem como para a formação de energia. Células cancerígenas de crescimento rápido usam uma quantidade enorme de glutamina, um fenômeno chamado “dependência de glutamina”, mas outras células saudáveis ​​com rápida renovação, como as que revestem o intestino, também dependem da glutamina.

A co-autora Rana Rais, Ph.D., professora associada de neurologia e farmacologia, diz: “DRP-104 é um pró-fármaco direcionado ao tumor da droga imitadora de glutamina chamada DON (6-Diazo-5-Oxo-L-norleucina ), que inibe múltiplos glutamina-utilizando enzimas em células cancerígenas. Muitos estudos iniciais de DON mostraram que era altamente eficaz em pessoas e camundongos, mas seu desenvolvimento foi interrompido devido à sua toxicidade para tecidos normais, especialmente o intestino”.

O desenvolvimento dessa promissora classe de medicamentos não foi retomado até que Slusher, Rais e sua equipe decidiram fazer modificações químicas no DON.

“Adicionamos grupos químicos, chamados pró-propriedades, ao DON, que o tornaram inativo no corpo até atingir o tumor, onde as pró-imunidades foram cortadas por enzimas que são abundantes no tumor, mas não no intestino”, diz Slusher, que é membro do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e do Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. “Este projeto específico de pró-fármaco tornou o DON direcionado para o destino pretendido (tumor) e teve menos impacto nas células saudáveis ​​em outros lugares”.

Para o novo estudo, os pesquisadores deram a droga DON original e a droga DRP-104 aprimorada a camundongos implantados com tumores. Em camundongos que receberam DRP-104, os pesquisadores encontraram 11 vezes mais droga ativa no tumor em comparação com o trato gastrointestinal (intestino). Ambas as drogas eliminaram completamente o tumor, mas o DON causou mais toxicidade intestinal nos camundongos do que o DRP-104.

Slusher e os co-autores do estudo Rana Rais, Pavel Majer e Jonathan Powell co-fundaram uma empresa de biotecnologia, Dracen Pharmaceuticals Inc, que licenciou este novo pró-fármaco para desenvolvimento clínico. O DRP-104 está em ensaios clínicos de fase I/II em locais nos EUA, incluindo o Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, para pessoas com tumores sólidos em estágio avançado.

Slusher diz que seu laboratório Johns Hopkins Drug Discovery também está procurando ativamente por outras drogas que falharam em testes clínicos devido a problemas de toxicidade. Eles esperam aplicar este mesmo pró-droga design para medicamentos para outras condições.