Técnicas inovadoras revelam como a cicatrização ocorre em COVID longa e fibrose pulmonar

Uma equipe internacional de pesquisadores revelou como a cicatrização ocorre em COVID e fibrose pulmonar longa usando biomarcadores sanguíneos inovadores e tecnologia de raios-X. Este estudo, publicado em eBioMedicinecontribui para o conhecimento da fisiopatologia da COVID-19 grave e, consequentemente, do seu tratamento.

A síndrome de COVID longa, ou a origem das consequências a longo prazo da infecção por SARS-CoV-2, ainda não é totalmente compreendida, mais de dois anos após o início da pandemia. Em particular, as mudanças de longo prazo na pulmão tecido após a doença grave de COVID-19 apresentam limitações significativas para muitos pacientes. Alguns desses pacientes continuam a desenvolver pós-COVID fibrose pulmonarque é caracterizada por rápida cicatrização do tecido pulmonar.

Até agora, a comunidade científica não entendia os mecanismos subjacentes dessa cicatriz e de marcadores sanguíneos específicos que podem prever esse processo.

Agora, uma equipe de pesquisa internacional liderada por médicos e pesquisadores do Instituto de Patologia do Hospital Universitário RWTH Aachen, da Escola de Medicina de Hannover (MHH), do Hospital Universitário HELIOS em Wuppertal e do Centro Médico Universitário Mainz, em colaboração com cientistas da Universidade O College London (UCL) e o European Synchrotron (ESRF), descobriram o mecanismo que modifica o tecido conjuntivo do pulmão em casos graves de COVID-19.

Ao combinar as mais recentes técnicas de imagem e biologia molecular, esta equipe multidisciplinar descobriu um mecanismo pelo qual o tecido conjuntivo do pulmão é modificado em casos graves de COVID-19. Eles demonstraram como o COVID-19 altera a estrutura dos vasos sanguíneos mais finos do pulmão e encontraram marcadores moleculares desse dano no sangue de pacientes que podem ajudar a diagnosticar e tratar a doença.

Fibrose pulmonar e COVID-19

O termo “fibrose pulmonar” abrange uma variedade de diferentes doenças pulmonares nas quais a inflamação persistente leva à cicatrização progressiva da estrutura pulmonar. Embora essas doenças graves possam ser amenizadas com medicamentos, elas ainda são incuráveis ​​e geralmente têm uma taxa de mortalidade maior do que muitos cânceres.

Para muitos dos afetados, o transplante de pulmão é a única terapia restante que salva vidas. Dados epidemiológicos de pacientes com COVID-19 grave sugerem que aproximadamente 20% dos pacientes hospitalizados desenvolvem fibrose pulmonar pós-COVID, que varia muito em sua extensão e progressão e só pode ser prevista de forma muito imprecisa por imagens clínicas de rotina.

HiP-CT revela danos nos pulmões

Para revelar as alterações microscópicas do tecido nesse processo cicatricial em detalhes pela primeira vez, os pesquisadores examinaram pulmões intactos de COVID-19 gravemente doente usando a mais recente técnica de imagem 3-D, Tomografia de Contraste de Fase Hierárquica ou HiP-CT, desenvolvida no a fonte de raios X síncrotron mais brilhante do mundo, o ESRF – Síncrotron Europeu, na França.

Os pesquisadores então compararam os resultados de imagem obtidos graças ao HiP-CT com os da clínica e demonstraram que, em comparação com outras doenças pulmonares fibróticas e com a gripe A, as alterações no COVID-19 são causadas por microcoágulos (medicamente denominados lobulares secundários microisquemia) e formação de novos vasos sanguíneos por meio de um mecanismo específico, chamado angiogênese intussusceptiva.

Essa formação de vasos sanguíneos, típica do COVID-19, aumentou significativamente ao longo da doença COVID-19. Danny Jonigk, patologista torácico do Instituto de Patologia do Hospital Universitário RWTH Aachen, explica que “essas alterações distintas e heterogeneamente distribuídas no nível dos lóbulos pulmonares mais finos não podem ser detectadas por meio de imagens clínicas devido à falta de detalhes na tecnologia clínica atual. “

“Com a nova tecnologia do HiP-CT, pudemos ver, pela primeira vez, que os processos cicatriciais na fibrose pós-COVID são resultado de danos vasculares generalizados causados ​​pelo vírus SARS-CoV-2”.

O primeiro autor Maximilian Ackermann de Mainz e Wuppertal aponta que “tais resultados sugerem que tratamentos que visam prevenir trombose microvascular e isquemia tecidual (como suplementação precoce de oxigênio e anticoagulação) podem ser benéficos em pacientes com COVID-19 grave e evitar fibrótica subsequente remodelação.”

HiP-CT é uma técnica desenvolvida em conjunto por uma equipe da UCL-ESRF, liderada pelo Prof. Peter Lee da UCL. “O ESRF é único entre os síncrotrons por ser capaz de fazer HiP-CT, tanto por causa de sua atualização de Fonte Extremamente Brilhante (EBS) quanto pelas muitas qualidades exclusivas da linha de luz BM18”, explica Lee.

Usando HiP-CT, a equipe do ESRF, liderada por Paul Tafforeau, mostrou, pela primeira vez, que no COVID-19 grave há um padrão de mosaico para os danos nos pulmões.

Claire Walsh, pesquisadora da UCL, diz que “entender como os padrões de uma doença são diferentes em um órgão inteiro, como o padrão em mosaico, nos ajuda a decifrar os mecanismos pelos quais o dano está acontecendo. Uma técnica como HiP-CT é um um verdadeiro divisor de águas para revelar não apenas os detalhes realmente finos do dano tecidual, mas também como ele é distribuído por um órgão inteiro, e relacionando isso com o que é visto na clínica.”

A equipe também usou a Diamond Light Source, a fonte de luz síncrotron do Reino Unido, para visualizar uma seção menor do pulmão, o que mostrou como um suprimento reduzido de sangue para o tecido pulmonar se deve a mudanças na estrutura dos vasos sanguíneos mais finos que abastecem os pulmões.

Biomarcadores de tecido e sangue para detecção precoce de fibrose

A equipe também identificou novos marcadores teciduais de COVID-19 grave e doença pulmonar intersticial. “Notamos um aumento significativo nos marcadores inflamatórios e marcadores de formação de novos vasos sanguíneos, que são responsáveis ​​pela deterioração clínica dos pacientes afetados”, diz Jan-Christopher Kamp, do Grupo de Pesquisa Lung de Hanover. “É precisamente a correlação dos dados moleculares com o padrão morfológico do dano que é crucial.”

Foi particularmente importante para a equipe de pesquisa internacional não apenas investigar marcadores teciduais da doença grave de COVID-19, mas também identificar marcadores plasmáticos de remodelação fibrótica precoce que poderiam servir como preditores de gravidade da doença e resposta terapêutica no COVID-19.

Eles foram capazes de identificar três “marcadores-chave”, secretados no tecido pulmonar, nos espaços entre as células. Ao comparar biomarcadores sanguíneos e teciduais no COVID-19 e em pacientes com outras formas de fibrose pulmonar, como fibrose pulmonar idiopática (FPI), a equipe pôde correlacionar características morfológicas e moleculares precoces do desenvolvimento de fibrose pulmonar com níveis aumentados dos envolvidos proteínas no sangue.

“Esses ‘biomarcadores séricos preditivos’ nos permitem encontrar novas abordagens terapêuticas e iniciar a terapia para os pacientes afetados o mais cedo possível, quando os processos cicatriciais ainda podem ser revertidos por meio de terapia medicamentosa”, explica Detlef Schuppan, do University Medical Center Mainz e Escola de Medicina de Harvard.