A obesidade está aumentando o risco de câncer nas pessoas. Por quê?

A obesidade é agora uma epidemia global e está aumentando o risco de câncer nas pessoas. O Instituto Nacional do Câncer lista mais de uma dúzia de cânceres associados ao sobrepeso e à obesidade. Mas como a obesidade aumenta o risco de câncer não está claro. O laboratório de Marsha A. Moses, Ph.D., no Boston Children’s Hospital, agora traça uma ligação direta — uma com possíveis implicações para a triagem e tratamento do câncer.

Seu estudo foi publicado na revista Anais da Academia Nacional de Ciências.

Concentrando-se em um câncer comum, câncer de mama após a menopausa, Moses e sua equipe fornecem evidências convincentes de que a obesidade pode fazer com que tumores anteriormente inativos desencadeiem a formação de novos vasos sanguíneos, um processo chamado angiogênese ou neovascularização. Uma vez nutrido com um fornecimento de sangueos tumores crescem e se tornam mais uma ameaça.

A equipe então mostrou, em camundongos, que administrar uma droga para inibir a formação de vasos sanguíneos mantinha os tumores de mama em seu estado inativo.

“Sabemos que uma vez que os vasos sanguíneos invadem um tumor, o tumor pode começar a crescer exponencialmente”, diz Moses, que dirige o Programa de Biologia Vascular no Boston Children’s. “Se pudermos atrasar os tumores de escapar da dormência ou de crescer precocemente, eles seriam menos difíceis de tratar”.

Observando os tumores escaparem da dormência

Liderados por Roopali Roy, Ph.D., os pesquisadores criaram um modelo complexo envolvendo camundongos obesos na menopausa que lhes permitiria observar a neovascularização do tumor em tempo real. Eles então injetaram células de tumor de mama humano, contendo uma enzima chamada luciferase, nas bolsas de gordura mamária de camundongos obesos e magros.

Por fim, para detectar a invasão de novos vasos sanguíneos nos tumores, eles injetaram outro composto, a luciferina, na corrente sanguínea dos animais. Quando a luciferase e a luciferina se encontram, elas se acendem como um sinal bioluminescente, indicando que os vasos sanguíneos atingiram o tumor.

A equipe então rastreou o crescimento subsequente do tumor por meio de uma série de estudos de imagem.

Inicialmente, os tumores não se iluminaram porque nenhum vaso sanguíneo (e, portanto, nenhuma luciferina) os atingiu. Mas dentro de três a seis semanas, os vasos sanguíneos começaram a invadir os tumores dos camundongos obesos, que se inflamaram dramaticamente. Em contraste, os tumores nos camundongos não obesos ainda estavam inativos em 12 semanas.

Sinais das células de gordura

Investigando ainda mais no laboratório, Roy e seus colegas descobriram que as células de gordura dos camundongos obesos estavam secretando níveis mais altos de compostos que promovem a angiogênese: lipocalina-2, fator de crescimento endotelial vascular, e fator básico de crescimento de fibroblastos. Isso aparentemente permitiu que os tumores saíssem da dormência e começassem a progredir.

“Com a obesidade, as células adiposas crescem muito e, quando isso acontece, elas ficam com mais falta de oxigênio e começam a morrer por apoptose, o que geralmente leva à inflamação”, explica Roy. “Isso faz com que as células de gordura secretem fatores angiogênicos para trazer mais veias de sangue e aumentar a oferta de oxigênio. Se houver um tumor adormecido no tecido, ele agora está cercado por esse microambiente angiogênico inflamatório e pode se ativar.”

Quando os camundongos obesos receberam sunitinib, uma droga que inibe a formação de vasos sanguíneos, a latência do tumor foi prolongada e a sobrevida livre de tumor aumentou. O laboratório já mostrou em vários modelos de camundongos que esses inibidores podem manter os tumores de mama em seu estado inativo.

Biomarcadores de obesidade e câncer na urina

O Moses Lab agora quer traduzir essas descobertas para Mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama, acessando seu conhecido biorrepositório de urina. A visão do laboratório é rastrear obesos ou mulheres com sobrepeso para o câncer de mama testando sua urina em busca de biomarcadores indicando que um tumor se tornou vascularizado e começou a crescer – mesmo antes de ser palpável.

Mulheres com teste positivo podem ser tratadas com um inibidor de formação de vasos sanguíneos ou outras drogas direcionadas para manter o câncer adormecido ou pelo menos retardá-lo, diz Moses. Sua equipe já identificou um painel de biomarcadores urinários e está validando sua utilidade em diferentes tipos de câncer, incluindo câncer de mama.

Em uma investigação relacionada, a equipe está comparando amostras de urina de mulheres antes e depois da cirurgia bariátrica para obesidade para ver se os biomarcadores mudam após a cirurgia. Se alguma das mulheres desenvolver câncer de mama, a equipe pode procurar marcadores em suas amostras de urina anteriores que poderiam prever o câncer.

Analisando o tecido adiposo

Os pesquisadores também estão explorando como o tecido adiposo muda no contexto do câncer por meio de um biorrepositório inédito de adipócitos (células de gordura) de mulheres na pré e pós-menopausa. Em parceria com a cirurgiã de mama Susan Pories, MD, e Meg Lotz, Ph.D., no Mount Auburn Hospital e no Beth Israel Deaconess Medical Center, eles obtiveram tecido adiposo (gordura) ao redor tumores de mama que havia sido removido cirurgicamente. Para comparação, eles obtiveram tecido adiposo da mama de mulheres saudáveis ​​que fizeram cirurgia de redução de mama.

“Podemos usar o sequenciamento de RNA e outras abordagens para procurar diferenças nas quais os genes são ativados e desativados, e a proteômica para ver quais fatores o tecido está secretando”, diz Roy. “Podemos então testar esses fatores para ver como eles afetam as células tumorais. Uma vez que tenhamos uma lista de alvos, podemos tentar eliminá-los, em uma placa e em camundongos vivos, para ver se isso afeta tumor progressão.”

Por meio desses e de outros recursos, o objetivo final do laboratório é obter informações sobre os cânceres relacionados à obesidade em geral.

“A associação entre obesidade e vários tipos de câncer está finalmente sendo apreciada”, diz Moses. “Temos a oportunidade de identificar os mecanismos subjacentes a essas associações e aproveitá-los para desenvolver terapias e diagnósticos para esses tipos especiais de doenças. Câncer.”