Cientistas identificam gene que controla cicatrizes em corações danificados

Cientistas da Duke-NUS Medical School identificaram um gene que controla o comportamento de um tipo específico de macrófago cardíaco responsável pela cicatrização excessiva durante as fases iniciais de doenças cardíacas comuns ou cardiomiopatias. Quando o gene, chamado WWP2, é bloqueado, a função cardíaca melhora e a formação de tecido cicatricial é retardada, retardando a progressão para insuficiência cardíaca.

“A cicatrização ou fibrose do coração, como nas cardiomiopatias não isquêmicas, é uma condição progressiva e uma preocupação de saúde global”, explicou o professor associado Enrico Petretto, diretor do Centro de Biologia Computacional da Duke-NUS e geneticista de sistemas do Centro Cardiovascular e Programa de Distúrbios Metabólicos (CVMD).

“Em seus estágios iniciais, é caracterizada por uma fase inflamatória, portanto, intervir nesse ponto pode retardar significativamente a progressão da doença”, afirmou Petretto.

Associado O Prof. Petretto e seus colegas em Cingapura, China e Reino Unido estudaram a função de WWP2 em doenças fibróticas por vários anos, primeiro descobrindo que é um fator significativo de cicatrizes quando é expresso em fibroblastos – as células que formam o tecido cicatricial. Em suas últimas descobertas, publicadas em Natureza Comunicaçõessua equipe voltou sua atenção para o estágio inicial da doença.

Usando sequenciamento de RNA de célula única, a equipe descobriu quando a fibrose é desencadeada, uma ampla gama de diferentes macrófagos—células imunes esse material estranho claro no corpo – são ativados em um modelo pré-clínico de doença cardíaca. Embora os macrófagos sejam mais conhecidos por seu papel na remoção de células cancerígenas, micróbios e detritos celulares, eles também ajudam na regeneração de células musculares saudáveis.

No entanto, um subconjunto desses macrófagos cardíacos é controlado por WWP2. Esses macrófagos que expressam WWP2 promovem ativamente a cicatrização, ativando células cardíacas locais (fibroblastos) para produzir colágeno de maneira descontrolada, alimentando a formação de tecido cicatricial.

“Neste último estudo, nos concentramos no ‘cross-talk’ que ocorre entre macrófagos e fibroblastos nos estágios iniciais da fibrogênese”, disse o Dr. Chen Huimei, pesquisador sênior do programa CVMD, que é o primeiro e co-correspondente autor do papel. “Descobrimos que quando o WWP2 é expresso em macrófagos, essas células ‘irritam’ os fibroblastos, o que leva a cicatrizes descontroladas”.

Por outro lado, quando os macrófagos não expressavam WWP2, a equipe observou infiltração reduzida de macrófagos pró-fibróticos no coração, e a ação dos macrófagos reparadores foi melhor sustentada com claros efeitos benéficos no tecido e na função cardíaca durante os estágios posteriores do doença.

“Atingir o WWP2 é como jogar um cobertor sobre o fogo – remove o oxigênio das chamas antes que toda a casa pegue fogo”, explicou o biólogo de sistemas Professor Associado Jacques Behmoaras, do Programa CVMD, co-autor correspondente do estudo que é também Leitor em Imunogenética com o Departamento de Imunologia e Inflamação, Imperial College London. “Bloquear a função do WWP2 neste subconjunto de macrófagos cardíacos é suficiente para retardar – ou mesmo interromper – a cicatrização”.

A equipe está desenvolvendo um inibidor de pequena molécula contra WWP2 que pode conseguir exatamente isso. Ao invés de esgotar todos os macrófagos indiscriminadamente, o que tem mostrado efeitos deletériosa equipe Duke-NUS tem como alvo o WWP2, que trabalha especificamente nos macrófagos pró-fibróticos e fibroblastos ativados para interromper a cicatrização do coração danificado.

“Como o WWP2 desempenha um papel duplo na formação de tecido sicatricial, bloqueando-o ‘mata dois coelhos com uma cajadada só’, amortecendo a inflamação e cicatrizando ao mesmo tempo. E com a vantagem adicional de aumentar os macrófagos benéficos de reparação de tecidos, o WWP2 torna-se um alvo terapêutico muito atraente”, acrescentou o Prof. Associado Petretto, autor sênior do estudo.

“Agora estamos desenvolvendo inibidores de moléculas pequenas que visam uma forma específica da proteína WWP2, que já mostraram resultados antifibróticos promissores nas células. Acreditamos que eles podem ter potencial terapêutico para o tratamento de condições fibróticas, como cardiomiopatias não isquêmicas, e podem ser eficazes em outras doenças fibróticas nas quais o WWP2 está envolvido”.