Enzima que protege contra vírus pode alimentar a evolução do câncer

Uma enzima que defende as células humanas contra vírus pode ajudar a conduzir a evolução do câncer para uma malignidade maior, causando inúmeras mutações nas células cancerígenas, de acordo com um estudo conduzido por pesquisadores da Weill Cornell Medicine. A descoberta sugere que a enzima pode ser um alvo potencial para futuros tratamentos contra o câncer.

No novo estudo, publicado em 8 de dezembro na Pesquisa sobre cânceros cientistas usaram um modelo pré-clínico de bexiga Câncer para investigar o papel da enzima chamada APOBEC3G na promoção da doença e descobriu que ela aumentou significativamente o número de mutações em células tumoraisaumentando a diversidade genética dos tumores da bexiga e acelerando a mortalidade.

“Nossas descobertas sugerem que o APOBEC3G é um grande contribuinte para a evolução do câncer de bexiga e deve ser considerado como um alvo para futuras estratégias de tratamento”, disse o autor sênior do estudo Dr. Bishoy M. Faltas, professor assistente de célula e biologia do desenvolvimento na Weill Cornell Medicine e um oncologista especializado em cânceres uroteliais no NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

A família de enzimas APOBEC3 é capaz de transformar o RNA ou o DNA – modificando quimicamente um nucleotídeo citosina (letra “C” no código genético). Isso pode resultar em um nucleotídeo errado nessa posição. O papel normal dessas enzimas, incluindo APOBEC3G, é combater retrovírus como o HIV – eles tentam impedir a replicação viral por meio da mutação das citosinas no genoma viral.

A periculosidade inerente dessas enzimas sugere que devem existir mecanismos para impedir que prejudiquem o DNA celular. No entanto, a partir de cerca de uma década atrás, os pesquisadores que usam novas técnicas de sequenciamento de DNA começaram a encontrar extensas mutações do tipo APOBEC3 no DNA celular no contexto do câncer.

Em um estudo de 2016 da bexiga humana tumor amostras, Dr. Faltas, que também é diretor de bexiga Pesquisa sobre câncer no Englander Institute for Precision Medicine e membro do Sandra and Edward Meyer Cancer Center, descobriu que uma alta proporção das mutações nesses tumores estava relacionada ao APOBEC3 – e que essas mutações pareciam ter um papel em ajudar os tumores a evitar os efeitos de quimioterapia.

Tais descobertas apontam para a possibilidade de que os cânceres geralmente aproveitem os APOBEC3s para transformar seus genomas. Isso poderia ajudá-los não apenas a adquirir todas as mutações necessárias para o crescimento cancerígeno, mas também aumentar sua capacidade de diversificar e “evoluir” posteriormente – permitindo maior crescimento e disseminação, apesar das defesas imunológicas, tratamentos com medicamentos e outros fatores adversos.

No novo estudo, o Dr. Faltas e sua equipe, incluindo o primeiro autor, Dr. Weisi Liu, pesquisador associado de pós-doutorado, abordaram o papel específico do APOBEC3G no câncer de bexiga com experimentos diretos de causa e efeito.

APOBEC3G é uma enzima humana não encontrada em camundongos, então a equipe eliminou o gene da única enzima do tipo APOBEC3 em camundongos, substituindo-o pelo gene da APOBEC3G humana. Os pesquisadores observaram que, quando esses camundongos APOBEC3G foram expostos a uma substância química promotora de câncer de bexiga que imita os carcinógenos da fumaça do cigarro, eles se tornaram muito mais propensos a desenvolver esse tipo de câncer (76% desenvolveram câncer) em comparação com camundongos cujo gene APOBEC foi nocauteado. eliminados e não substituídos (53% desenvolveram câncer). Além disso, durante um período de observação de 30 semanas, todos os camundongos nocauteados sobreviveram, enquanto quase um terço dos camundongos APOBEC3G sucumbiram ao câncer.

Para sua surpresa, os pesquisadores descobriram que o APOBEC3G nas células do camundongo estava presente no núcleo, onde o DNA celular é mantido usando uma técnica de microscopia de “seccionamento óptico”. Anteriormente, pensava-se que essa proteína residia apenas fora do núcleo. Eles também descobriram que os tumores de bexiga dos camundongos APOBEC3G tinham cerca de duas vezes o número de mutações em comparação com os tumores em camundongos knockout apenas.

Identificando a assinatura mutacional específica de APOBEC3G e mapeando-a nos genomas do tumor, a equipe encontrou ampla evidência de que o enzima causou uma maior carga mutacional e diversidade genômica nos tumores, provavelmente representando a maior malignidade e mortalidade nos camundongos APOBEC3G. “Vimos uma assinatura mutacional distinta causada por APOBEC3G nesses tumores que é diferente das assinaturas causadas por outros membros da família APOBEC3”, disse o Dr. Liu.

Por fim, os pesquisadores procuraram a assinatura mutacional do APOBEC3G em um banco de dados de DNA de tumor humano amplamente utilizado, o Cancer Genome Atlas, e descobriram que essas mutações parecem ser comuns em cânceres de bexiga e estão ligadas a piores resultados.

“Essas descobertas informarão os esforços futuros para restringir ou orientar a evolução do tumor visando as enzimas APOBEC3 com drogas”, disse o Dr. Faltas.