Grande estudo internacional descobre genes envolvidos em doenças cardíacas

Nos últimos 15 anos, mais de 200 locais no genoma humano foram associados ao risco de doença arterial coronariana (DAC), a principal causa de morte em todo o mundo. Ainda assim, os pesquisadores não entendem completamente como essas variações genômicas alteram a função de proteínas, células ou tecidos para causar doenças – conhecimento que pode informar o desenvolvimento de novos tratamentos.

Em um grande estudo, cientistas do consórcio internacional CARDIoGRAMplusC4D compilaram e analisaram dados de DNA de mais de 1 milhão de pessoas, incluindo mais de 200.000 com doença arterial coronariana. Os pesquisadores descobriram 68 novas regiões do genoma, ou loci, associadas ao aumento do risco de DAC, elevando o total para mais de 250.

Eles também desenvolveram uma abordagem abrangente que incorpora oito linhas diversas de evidências e as usaram para identificar sistematicamente 220 genes causais candidatos subjacentes aos loci associados. Eles verificaram o papel de um desses supostos genes causais por meio de edição de genoma e experimentos baseados em células, mostrando o poder de seu método para revelar como genes específicos podem estar envolvidos no desenvolvimento de CAD.

A obra, publicada em Genética da Naturezafornece uma imagem mais completa das raízes genéticas da DAC, descreve uma lista de genes e variantes genéticas para estudos futuros e demonstra uma estrutura analítica para identificar genes causais que podem ser usados ​​para aprimorar a pesquisa sobre outras doenças envolvendo estudos de associação do genoma (GWA).

Os pesquisadores compartilharam suas descobertas abertamente no Portal de conhecimento sobre doenças cardiovascularesdesenvolvido por cientistas do Broad.

“Este esforço colaborativo representa um avanço substancial no campo da genética da doença arterial coronariana”, disse Krishna Aragam, coautor do estudo, cientista da Cardiovascular Disease Initiative no Broad Institute of MIT e Harvard e cardiologista do Massachusetts General Hospital.

“Esperamos que nossa abordagem encoraje os grupos engajados em GWAS de outras características e doenças a interrogar sistematicamente loci genéticos com várias linhas ortogonais de evidência, e tornar os recursos amplamente disponíveis para outros consultarem. Tais estudos não terminam com a publicação de gene listas – ao contrário, elas abrem caminho para novas investigações mecanicistas”.

“Mostramos que uma abordagem sistemática e adaptada à doença pode efetivamente apontar para as verdadeiras raízes genéticas da doença e oferecer insights mais nítidos sobre o mecanismo da doença, o que será fundamental para traduzir insights estatísticos em significado biológico e, finalmente, encontrar tratamentos inovadores para doenças perigosas. doenças como a doença arterial coronariana”, disse Adam Butterworth, co-autor sênior do estudo e professor de epidemiologia molecular na Universidade de Cambridge.

Pistas causais

Com o advento de grandes biobancos e coortes nos últimos anos, a comunidade de pesquisa conseguiu extrair conjuntos de dados cada vez maiores para associações genéticas a doenças. No estudo atual, os pesquisadores queriam expandir a busca por ligações genéticas com doenças cardíacas e mostrar que sua abordagem poderia revelar as implicações funcionais dos loci relacionados à doença.

“A era atual da genética de descoberta não é apenas sobre descoberta, mas também sobre como ligar cada locus genético descoberto à doença em questão”, disse Aragam.

No novo estudo, os cientistas do consórcio reuniram dados genéticos e médicos de 1 milhão de pessoas de ascendência predominantemente europeia do UK Biobank, do CARDIoGRAMplusC4D Consortium, coortes prospectivas, biobancos hospitalares e ensaios clínicos, incluindo quase 200.000 pessoas com doença arterial coronária.

Eles realizaram uma meta-análise GWAS de todo o conjunto de dados, escaneando os locais de DNA no genoma de cada pessoa para identificar variantes genéticas com maior probabilidade de serem encontradas naqueles com a doença. Eles encontraram 241 locais no genoma associados ao risco de DAC, incluindo 30 que nunca haviam sido associados à doença.

A maioria dos novos sítios do genoma estava ligada a mudanças muito pequenas no risco de DAC, sugerindo que existem poucas, se houver, variantes genéticas comuns com efeitos significativos no risco de DAC a serem encontradas por meio do estudo de populações principalmente de ascendência europeia.

Para aumentar seu poder de descoberta, os pesquisadores combinaram seu grande conjunto de dados com dados de dezenas de milhares de indivíduos com ascendência do Leste Asiático do Biobank Japan, incluindo 29.000 com CAD. A análise combinada revelou um adicional de 38 sítios do genoma ligados ao risco de CAD. “Futuros GWAS que são mais inclusivos de populações ancestralmente diversas provavelmente produzirão mais insights do que aqueles que são limitados a participantes de ancestrais europeus”, disse Butterworth.

A equipe queria ir mais longe e encontrar não apenas esses “acertos” do GWAS, mas também vinculá-los aos genes próximos que causam CAD quando são interrompidos. Existe uma variedade de métodos para descobrir qual gene próximo a um hit GWAS provavelmente terá um papel causal na doença, então os pesquisadores decidiram ser pioneiros em uma abordagem sistemática e inovadora que incorpora evidências de oito desses métodos. Alguns dos métodos procuram as variantes mais próximas ou potencialmente mais perturbadoras, enquanto outros procuram genes sabidamente alterados em pessoas com a doença.

Além disso, o estudo é um dos primeiros a usar uma abordagem desenvolvida no laboratório da pesquisadora de Broad, Hilary Finucane, chamada Pontuação de Prioridade Poligênica (PoPS), que classifica os genes próximos a um hit GWAS com base em seu envolvimento em vias biológicas em jogo no CAD .

Os pesquisadores aplicaram sua estrutura a todos os 279 locais do genoma associados ao CAD para procurar sistematicamente genes causais de maneira consistente. Aqueles que foram priorizados por três ou mais das oito medidas foram considerados altamente prováveis ​​de serem os genes causais subjacentes aos acertos do GWAS. A equipe verificou um desses genes causais, MYO9B, usando edição de genoma e experimentos baseados em células, descobrindo que parece mediar o risco de DAC ao regular a motilidade das células vasculares.

poder preditivo

Para explorar o potencial uso clínico de suas descobertas, os pesquisadores geraram uma nova pontuação de risco poligênico que incorpora mais de 2 milhões de variantes no genoma e prevê o risco de CAD incidente e recorrente. A pontuação foi baseada em dados de aproximadamente três vezes mais indivíduos do que a pontuação de risco pré-existente para DAC. Embora a pontuação da equipe previsse melhor o risco de um indivíduo para DAC nova e recorrente, a melhora foi surpreendentemente modesta devido ao grande aumento no tamanho da amostra GWAS.

Isso sugere que mais diversidade ancestral e avanços nos métodos de pontuação poligênica podem ser mais propensos a levar a melhorias substanciais no desempenho da pontuação de risco poligênico do que podem ser alcançados por meio de GWAS de ancestralidade única cada vez maior.

A equipe espera que outros pesquisadores usem suas descobertas para explorar ainda mais os impactos funcionais dos prováveis ​​genes causais.

“O estudo atual demonstra a importância da abordagem ‘variante para função’ para melhorar nossa compreensão da biologia da doença”, disse Aragam. “Esperamos que nossos resultados levem outros a decifrar novos mecanismos de doenças, para que possamos encontrar novas maneiras de tratar a DAC, uma condição que continua a afetar tantas pessoas em todo o mundo”.