Modificações genéticas melhoram a eficácia terapêutica de células CAR-T derivadas de iPSC contra tumores sólidos
A construção CAR afeta a diferenciação de CAR-iPSCs em linhagens de células T. a, Apresentação esquemática das construções de CAR 19z, 1928z, 19bbz, 1928bbz e w/oED28z CAR (w/oED28z carece do domínio scFv extracelular de 1928z CAR). Cada construto foi inserido no(s) promotor(es) interno(s) indicado(s) do vetor lentiviral pCS. b, Comparação de perfis de antígenos de superfície de células iCAR-T imaturas de vários tipos de iCARs. Células progenitoras hematopoiéticas derivadas de iPSCs foram transduzidas com CARs (ver a) e diferenciadas em linhagens de células T. Para compensar a variação poço a poço, usamos células hKO1-negativas no mesmo poço como controles internos. As eficiências de diferenciação foram calculadas da seguinte forma: CD5CD7 DP = (percentagem de células CD5CD7 DP em células hKO1-positivas)/(percentagem de células CD5CD7 DP em células hKO1-negativas); CD4CD8 DP = (porcentagem de células CD4CD8 DP em células hKO1-positivas)/(porcentagem de células CD4CD8 DP em células hKO1-negativas). Cada ponto representa réplicas biológicas (n = 6). ANOVA de uma via com teste de comparações múltiplas de Dunnett. c, Células progenitoras hematopoiéticas derivadas de T-iPSCs induzíveis 1928z ou 1928bbz CAR-transduzidas foram divididas em dois grupos e subsequentemente diferenciadas em FcDLL4 por 2 dias na presença (2 μg ml−1) ou ausência de doxiciclina. Dados representativos de FCM representando a fosforilação de CD3ζ nos dois grupos são mostrados. d, Dados FCM representativos comparando a expressão do antígeno de superfície de CD4 e CD8β em células iCAR-T imaturas de iPSCs transduzidas em 1928z e transduzidas em 1928bbz. NTD, não transduzido. Crédito: Natureza Engenharia Biomédica (2022). DOI: 10.1038/s41551-022-00969-0
O laboratório Shin Kaneko da CiRA desenvolveu um método para gerar células CAR-T a partir de células iPS (células iCAR-T) que possuem atividade antitumoral amplamente aprimorada em um modelo de camundongo de tumores sólidos.
Para usar as células T que expressam receptor de antígeno quimérico (CAR) efetivamente na imunoterapia contra tumores sólidosé fundamental que as células CAR-T administradas por via intravenosa se acumulem e proliferem no local do tumor, onde trabalharão continuamente para atingir e eliminar as células cancerosas deletérias.
O grupo de pesquisa liderado pelo professor Kaneko e pelo Dr. Tatsuki Ueda, um ex-pesquisador do CiRA agora na Universidade de Chicago, começou examinando se diferentes construções de CAR afetavam a diferenciação de células progenitoras hematopoiéticas derivadas de células iPS em células T e, finalmente, selecionou uma que não teve nenhum impacto negativo na eficiência da diferenciação.
Em seguida, a equipe mostrou com sucesso em um modelo de camundongo de tumor sólido que duas manipulações genéticas adicionais dessas células iCAR-T – projetadas para aumentar a ativação das células T – aumentaram sua proliferação no local do tumor e estenderam sua sobrevivência por mais tempo do que nunca. Surpreendentemente, as células iCAR-T modificadas suprimiram crescimento do tumor e prolongou a sobrevida dos animais receptores mesmo quando apenas 1/20 da dose original testada para células iCAR-T não modificadas foi administrada.
Espera-se que essas modificações projetadas pela equipe de Kaneko tornem o tão procurado uso prático de células CAR-T derivadas de iPSC para o tratamento de tumores sólidos um passo mais próximo da realidade.
Os resultados deste estudo foram publicados online no Natureza Engenharia Biomédica em 12 de dezembro de 2022.
Tatsuki Ueda et al, Otimização da proliferação e persistência de células CAR T derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos, Natureza Engenharia Biomédica (2022). DOI: 10.1038/s41551-022-00969-0
Fornecido por
Universidade de Quioto
Citação: Modificações genéticas melhoram a eficácia terapêutica de células CAR-T derivadas de iPSC contra tumores sólidos (2022, 13 de dezembro) recuperado em 13 de dezembro de 2022 em https://medicalxpress.com/news/2022-12-genetic-modifications-therapeutic-efficacy -ipsc-derived.html
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