Novo marcador de imagem revela alterações cerebrais muito precoces na doença de Alzheimer

Um novo estudo colaborativo do Karolinska Institutet, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) e da Czech Technical University sugere que um novo marcador de imagem da conectividade cerebral pode ser um indicador muito precoce de alterações patológicas na doença de Alzheimer. Este marcador de imagem pode ser capaz de detectar alterações quando os testes neuropsicológicos formais e até mesmo os marcadores baseados em imagens clínicas padrão falham.

A doença de Alzheimer pode ser considerada como um continuum. Nesse continuum, o primeiro estágio inclui indivíduos com biomarcadores positivos da doença de Alzheimer, entre os quais indivíduos com queixas de memória auto-relatadas correm maior risco de progredir para estágios posteriores no continuum. Os estágios posteriores incluem indivíduos com comprometimento cognitivo leve e, eventualmente, demência da doença de Alzheimer.

As células neurais em uma região estratégica do cérebro – o prosencéfalo basal colinérgico – e seus longos axônios colinérgicos são seletivamente vulneráveis ​​à patologia da doença de Alzheimer. Sabe-se que o hipocampo e o prosencéfalo basal são uma das primeiras estruturas que apresentam alterações volumétricas na progressão da doença.

Também sabemos que os neurônios com axônios longos tendem a seguir um padrão de degeneração regressiva quando defeitos nessas fibras nervosas longas e na transferência de informações precedem a morte do corpo celular. Por esta razão, é desejável investigar as vias neuronais para descobrir as fases iniciais da doença.

Para a doença de Alzheimer, um alvo muito atraente, mas também talvez um pouco negligenciado, são os longos e dispersos caminhos originários dos minúsculos núcleos colinérgicos do prosencéfalo basal. A importância dessas células neurais colinérgicas é destacada pelo único tratamento atualmente disponível para a doença de Alzheimer na Suécia, que tem como alvo essas células colinérgicas.

Vias colinérgicas cerebrais in vivo

Esta pesquisa inclui três estudos liderados pelo Dr. Daniel Ferreira do Karolinska Institutet em estreita colaboração com Milan Nemy, MSc. da Czech Technical University e o Professor Stefan Teipel da University of Rostock—DZNE. Em seus estudos, os pesquisadores optaram por investigar as fibras cerebrais por meio de uma técnica baseada em imagem de ressonância magnética e sua sequência ponderada por difusão. Esta é uma sequência sensível ao movimento microscópico da água e capaz de captar a direção das fibras cerebrais.

A qualidade do rastreamento dos caminhos desejados depende de uma determinação precisa da localização dos corpos axonais e outros marcos importantes que facilitam o processo de rastreamento. O parceiro do DZNE criou uma máscara de segmentação de alta resolução dos núcleos colinérgicos do prosencéfalo basal, que foi crucial para servir de ponto de partida do método de imagem.

Os pesquisadores iniciaram o primeiro estudo, publicado na NeuroImagem, localizando essas vias colinérgicas em indivíduos cognitivamente intactos de um estudo baseado na comunidade da Espanha liderado pelo Dr. Daniel Ferreira (a coorte GENIC). Os pesquisadores puderam observar que, de fato, os caminhos encontrados pelo rastreamento ponderado por difusão seguiram o padrão conhecido até agora apenas em estudos post-mortem, visualizando esses caminhos pela primeira vez em um cérebro saudável.

Esses resultados foram replicados com sucesso e estendidos em um segundo estudo, publicado em Neurologiaque incluiu uma coorte independente – os Estudos de Coorte de Nascimento H70 de Gotemburgo, liderados pelo professor Ingmar Skoog, da Universidade de Gotemburgo.

Tendo identificado as vias e sua localização, os pesquisadores investigaram suas propriedades microestruturais em vários grupos de diagnóstico no terceiro estudo, publicado na revista Cérebro. Desta vez, os pesquisadores tiveram uma extensa coorte em suas mãos com 172 pacientes com declínio cognitivo subjetivo, 66 com comprometimento cognitivo leve e 52 com demência da doença de Alzheimer de DZNE na Alemanha (a coorte DELCODE).

A esperança inicial dos pesquisadores era ver algumas diferenças significativas entre indivíduos cognitivamente saudáveis ​​e pacientes com demência da doença de Alzheimer. Isso adicionaria validade adicional à sua abordagem tendo o conhecimento a priori sobre a depleção colinérgica na doença de Alzheimer.

Primeiro, os pesquisadores testaram a integridade geral das vias colinérgicas. Eles não apenas observaram diferenças significativas entre esses dois grupos extremos de indivíduos no continuum da doença de Alzheimer, mas também, para sua surpresa, notaram que já havia alterações pronunciadas nos indivíduos com declínio cognitivo subjetivo – um estágio clínico com ausência de comprometimento cognitivo objetivo.

Além do mais, o declínio cognitivo subjetivo indivíduos não diferiram em biomarcadores baseados em líquido cefalorraquidiano com controles saudáveis, um conjunto de biomarcadores que são usados ​​atualmente na Suécia para apoiar o diagnóstico clínico da doença de Alzheimer em várias clínicas especializadas. Os pesquisadores demonstraram esses resultados em toda a coorte clínica, mas também na subamostra estratificada amilóide, sugerindo que a integridade das vias colinérgicas, conforme capturadas por seu método, pode ser um indicador de mudanças muito precoces no continuum da doença de Alzheimer.

Neste estudo transversal, os pesquisadores foram capazes de descobrir a distribuição espacial das diferenças na integridade da substância branca das vias colinérgicas ao longo dos estágios da doença. Já no estágio pré-clínico da doença de Alzheimer, a substância branca colinérgica posterior apresentou vulnerabilidade regional precoce.

Com os estágios mais avançados da doença, essas diferenças foram ainda mais pronunciadas com áreas anteriores adicionais e na substância branca abaixo dos corpos neurais colinérgicos afetados apenas no estágio mais avançado da demência. Essa observação pode ser uma manifestação do padrão de degeneração neuronal, agora observável em pessoas vivas.