RXR, a proteína celular que mantém as células-tronco do sangue jovens e em forma

O receptor de proteína celular retinóide X (RXR) é um fator chave na manutenção das células-tronco hematopoiéticas, as células-tronco imaturas que dão origem a todas as linhagens de células sanguíneas. O RXR garante que essas células permaneçam jovens e em forma, reduzindo assim o risco de desenvolver síndromes mieloproliferativas à medida que o corpo envelhece.

Recentemente, um estudo foi realizado por uma equipe do Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) trabalhando em parceria com pesquisadores do Cincinnati Children’s Hospital. Os resultados do estudo demonstram que a ação reguladora do RXR sobre as células-tronco hematopoiéticas é essencial para a manutenção de uma produção equilibrada do espectro de tipos de células sanguíneas ao longo da vida.

Os resultados do estudo, publicados na revista Sanguepoderia ter implicações terapêuticas para condições que apresentam proliferação excessiva de células mielóides células sanguíneascomo é o caso de algumas doenças do sangue e do sistema cardiovascular.

O RXR atua como um sensor nutricional de lipídios e derivados da vitamina A, alterando a expressão gênica e influenciando importantes funções biológicas como imunidade, metabolismo e diferenciação celular. Alterações na expressão ou ativação do RXR estão relacionadas ao desenvolvimento de distúrbios metabólicos e doenças inflamatórias afetando várias funções corporais, incluindo o sistema cardiovascular.

As células sanguíneas têm uma vida útil curta e, por isso, “devem ser continuamente reabastecidas a partir de um pequeno reservatório de células-tronco hematopoiéticas localizado no medula óssea“, explicou a Dra. Mercedes Ricote, que lidera o grupo de Sinalização de Receptores Nucleares do CNIC. No entanto, a capacidade replicativa das células-tronco hematopoiéticas é limitada e, portanto, elas devem ser mantidas em estado dormente e se dividir de maneira altamente controlada para garantir para que não se esgotem prematuramente.

No artigo publicado em Sangueo grupo do Dr. Ricote e a equipe liderada pelo Dr. Jose Cancelas no Cincinnati Children’s Hospital demonstram que a eliminação do RXR das células-tronco hematopoiéticas em camundongos desencadeia a expansão crônica de um subgrupo de células desviadas para os megacariócitos (os progenitores das plaquetas sanguíneas) e o linhagem mielóide, resultando em um déficit da linhagem linfóide e no desenvolvimento da síndrome mieloproliferativa à medida que esses camundongos envelhecem.

A pesquisa, cujos primeiros autores são os doutores Ma Piedad Menéndez-Gutiérrez e Jesús Porcuna (CNIC), mostra que a produção excessiva de células mieloides inflamatórias nos camundongos deficientes em RXR resulta na invasão dessas células de múltiplos tecidos, especialmente do pulmão , onde causam danos severos, levando à morte prematura desses camundongos.

A colaboração com o Dr. Sánchez-Cabo da Unidade de Bioinformática do CNIC e o Dr. Salomonis (Cincinnati Children’s Hospital) permitiu o uso de técnicas de sequenciamento massivo de última geração e análise exaustiva da estrutura do DNA e expressão genetica em células-tronco hematopoiéticas.

“Graças a essa análise, conseguimos demonstrar que a deleção do RXR em camundongos jovens faz com que o DNA de suas células-tronco hematopoiéticas adote uma conformação aberta e ativa, resultando na expressão de genes típicos de células velhas e na ativação de genes regulados pelo oncogene MYC, uma proteína importante no controle da divisão das células-tronco hematopoiéticas”, comentou o Dr. Menéndez-Gutiérrez.

“Também geramos camundongos deficientes para MYC e RXR, permitindo-nos concluir que a ativação de MYC é a causa direta da hiperproliferação de células-tronco hematopoiéticas sem RXR”, concluiu ela.

Os pesquisadores destacam a possibilidade de modular a atividade do RXR em células-tronco hematopoiéticas por meio do uso de drogas, algumas delas já utilizadas no tratamento de linfomas cutâneos.

Jesús Porcuna concluiu: “Nosso estudo pode ter implicações terapêuticas para condições caracterizadas por proliferação excessiva de células mielóides, como algumas doenças do sangue e dos sistemas cardiovasculares. Além disso, nossas descobertas sugerem que a modulação de RXR pode ser explorada para expandir células-tronco hematopoiéticas para fins terapêuticos ou regenerativos”.

Fornecido pelo Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (FSP)