A exposição à poeira do World Trade Center exacerba o comprometimento cognitivo em um modelo animal de Alzheimer

Camundongos expostos à poeira do World Trade Center apresentam um prejuízo significativo no reconhecimento espacial e na memória de curto e longo prazo, bem como alterações em genes relacionados a respostas imunoinflamatórias e ruptura da barreira hematoencefálica, de acordo com um estudo conduzido por pesquisadores da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai e publicado em 17 de janeiro no Jornal da Doença de Alzheimer.

O estudo sugere um “cross-talk” inflamatório imunológico do cérebro periférico que pode aumentar a probabilidade de declínio cognitivo, identificando etapas-chave que podem ser terapeuticamente direcionadas em estudos futuros de socorristas do World Trade Center.

“É imperativo que entendamos o risco de doença de Alzheimer em socorristas idosos e outros indivíduos expostos ao Marco Zero, para que possamos desenvolver iniciativas preventivas”, disse Giulio Maria Pasinetti, MD, Ph.D., professor de neurologia da família Saunders e Diretor de Programa do Mount Sinai Center for Molecular Integrative Neuroresilience em Icahn Mount Sinai e autor sênior do artigo.

11 de setembro de 2001, ataques terroristas no World Trade Center levou a incêndios intensos, que produziram uma enorme e densa nuvem de gases tóxicos e detritos pulverizados em suspensão, compostos por partículas de tamanhos variados que continham metais, bifenilos policlorados e hidrocarbonetos poliaromáticos, entre outras toxinas conhecidas, conhecidas coletivamente como World Trade Center Material particulado central (WTCPM).

Nos anos que se seguiram ao ataque e aos esforços de limpeza, um grupo de condições crônicas de saúde surgiu entre os socorristas que, trabalhando no Marco Zero por períodos prolongados, foram repetidamente expostos a altos níveis desse material particulado. Entre as condições crônicas de saúde, um corpo crescente de literatura científica indica que esses socorristas podem ter uma maior incidência de comprometimento cognitivo leve, bem como outras complicações neurológicas, como alterações na conectividade da substância branca e/ou diminuição do volume do hipocampo, o que pode colocá-los em maior risco de desenvolver a doença de Alzheimer mais tarde na vida.

“Com base em dados epidemiológicos e preliminares, levantamos a hipótese de que os socorristas repetidamente expostos à poeira do Marco Zero na primeira semana pós-desastre foram colocados em maior risco de doenças neurológicas relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer e demências relacionadas à doença de Alzheimer devido a mudanças em permeabilidade da barreira hematoencefálica e/ou interações neuroimunes”, disse Ruth Iban-Arias, Ph.D., pós-doutoranda do Departamento de Neurologia em Icahn Mount Sinai.

“Nosso estudo revelou que a exposição aguda ao material particulado do World Trade Center pode acelerar a deterioração cognitiva e a neuropatologia do tipo doença de Alzheimer em ratos geneticamente modificados para desenvolver a doença de Alzheimer. E nossa análise transcriptômica sugere fortemente que essa exposição pode desencadear cascatas inflamatórias imunológicas generalizadas que podem estar subjacentes à fisiopatologia coletiva experimentada pelos socorristas.”

Para testar sua hipótese, os pesquisadores do Centro de Neuroresiliência Integrativa Molecular no Monte Sinai usaram camundongos geneticamente modificados para desenvolver a doença de Alzheimer (5XFAD) e camundongos de tipo selvagem como controles. Os camundongos nos grupos de tratamento foram expostos a instilação intranasal repetida de WTCPM pó— que foi coletado no Marco Zero dentro de 72 horas após os ataques — por três dias consecutivos durante três semanas, refletindo as exposições do nível do ar enfrentadas pelos socorristas no Marco Zero. Os animais foram expostos ao pó WTCPM com altas e baixas doses para identificar uma resposta dose-dependente.

O ensaio do labirinto em Y e os testes comportamentais de reconhecimento de novos objetos foram realizados para déficits de memória de trabalho e memória de aprendizado e reconhecimento, respectivamente. Durante o ensaio do labirinto em Y, o camundongo foi colocado no início de um labirinto em forma de Y e deixado vagar livremente por 10 minutos. Geralmente, os ratos têm uma tendência inata de explorar o ambiente que não visitaram recentemente; o comprometimento da memória de trabalho espacial neste ensaio é definido como comportamento em que um camundongo entra novamente no(s) mesmo(s) braço(s) repetidamente, indicando que não se lembra de quais braços já explorou.

Sete dias depois, os camundongos foram avaliados por meio de um novo teste de reconhecimento, no qual cada camundongo foi colocado em um compartimento com dois objetos (um saleiro e um bloco de brinquedo) e teve 10 minutos para investigar. O tempo gasto com ambos os objetos foi registrado. Cada camundongo foi removido e posteriormente devolvido ao compartimento que continha um objeto familiar da tentativa anterior e um novo objeto. Camundongos cognitivamente intactos exibem uma tendência inata de gastar mais tempo investigando o objeto novo do que o familiar. Assim, um animal que não se lembra de qual objeto foi exposto anteriormente gastará quantidades semelhantes de tempo explorando ambos os objetos.

Os camundongos controle e 5XFAD exibiram uma diminuição de 10% na memória de trabalho após a exposição à poeira WTCPM, com apenas o grupo de alta exposição exibindo comprometimento significativo em comparação com aqueles não expostos à poeira. Os camundongos 5XFAD expostos a altas doses de poeira e submetidos à tarefa de Reconhecimento de Objetos Novos mostraram 16 por cento e 30 por cento (curto e longo prazo, respectivamente) preferência aumentada para explorar o objeto familiar em vez do novo quando comparados a não- camundongos de exposição, retratando alteração de memória subjacente, evidentemente devido à exposição à poeira.

Os pesquisadores também realizaram análises transcriptômicas (estudo do conjunto completo de transcritos de RNA produzidos no genoma) no sangue e no hipocampo de ambos os grupos de camundongos.

A exposição à poeira WTCPM evocou uma variedade de perturbações na função imunológica, sinalização celular e funcionamento homeostático. Curiosamente, uma tendência de aumento de neutrófilos, os granulócitos do sistema imunológico inato, também foi observada no sangue periférico de camundongos 5XFAD expostos a WTCPM, em comparação com camundongos 5XFAD expostos a solução salina sem poeira. No geral, a ativação significativa de vias com um tema abrangente de inflamação, incluindo sinalização de resposta de fase aguda, foi regulada positivamente.

A poeira WTCPM também exacerbou o perfil neuroinflamatório no cérebro do camundongo. Os pesquisadores encontraram upregulation significativo na expressão de genes envolvidos na barreira hematoencefálica.

Esses efeitos são indicativos de uma resposta imune inata montada perifericamente, que pode disseminar sinergicamente a neuroinflamação. Os resultados indicam que a exposição ao WTCPM pode ter exercido respostas imunes periféricas, resultando em última análise na ruptura das proteínas da junção endotelial do cérebro e levando a uma permeabilidade vascular permissiva para a migração de moduladores imunológicos periféricos para o cérebro.

“Embora devamos interpretar com cautela os resultados desses estudos pré-clínicos e mais investigações no ambiente clínico for necessário, nosso estudo fornece informações valiosas e relevantes para a saúde dos socorristas. Os dados abrem um novo horizonte para investigações para entender melhor o impacto que a exposição aguda à poeira WTCPM tem no início acelerado da doença de Alzheimer e demências relacionadas em socorristas que agora estão atingindo a idade avançada”, disse o Dr. Pasinetti.

A equipe de pesquisa do Mount Sinai está atualmente conduzindo estudos pré-clínicos que exploram a interação entre camundongos que expressam a forma humana de APOE4/4 (o maior fator de risco genético na doença de Alzheimer de início tardio) e a exposição à poeira WTCPM para examinar o possível início acelerado da doença de Alzheimer fenótipo do tipo de doença. Esses estudos fornecerão as informações tão necessárias para triagem preventiva e possivelmente intervenções em primeiros a responder e outros indivíduos que foram expostos à poeira que têm suscetibilidade genética à doença de Alzheimer.