Cientistas detalham o principal mecanismo que o câncer de pulmão usa para escapar do ataque imunológico

Uma proteína comumente encontrada em altos níveis nas células de câncer de pulmão controla uma importante via imunossupressora que permite que os tumores pulmonares evitem o ataque imunológico, de acordo com um estudo conduzido por pesquisadores da Weill Cornell Medicine. A descoberta pode acelerar o desenvolvimento de tratamentos que superem esse mecanismo de defesa do tumor e melhorem os resultados para pacientes com câncer de pulmão.

No estudo, que aparece em 9 de janeiro em Natureza Comunicaçõesos pesquisadores analisaram conjuntos de dados de câncer de pulmão humano e realizaram experimentos em modelos pré-clínicos de câncer de pulmão para mostrar que o fator de transcrição XBP1s aumenta tumor sobrevivência suprimindo a atividade anticancerígena das células imunológicas vizinhas. Eles descobriram que o XBP1s exerce esse efeito ao conduzir a produção de uma poderosa molécula imunossupressora, prostaglandina E2.

“Descobrimos que o XBP1s faz parte de uma via importante na células cancerosas que regula o ambiente imunológico local em tumores pulmonarese pode ser desativado para aumentar a imunidade anticancerígena”, disse o co-autor sênior do estudo, Dr. Vivek Mittal, professor de cirurgia cardiotorácica Gerald J. Ford-Wayne Isom e diretor do Laboratório de Câncer de Pulmão Neuberger Berman na Weill Cornell Medicine.

O outro co-autor sênior do estudo é o Dr. Juan Cubillos-Ruiz, William J. Ledger, MD, Professor Associado Ilustre de Infecção e Imunologia em Obstetrícia e Ginecologia e co-líder do Programa de Biologia do Câncer no Meyer Cancer Center na Weill Cornell Medicine. O primeiro autor é o Dr. Michael Crowley, que concluiu seu doutorado no laboratório do Dr. Mittal em 2021.

Há cerca de 250.000 novos casos de câncer de pulmão todos os anos nos Estados Unidos e mais de 130.000 mortes por câncer de pulmão, de acordo com a American Cancer Society, tornando esta forma de câncer a principal causa de mortalidade por câncer no país. A grande maioria dos casos é de um tipo chamado câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), que geralmente é diagnosticado em estágio avançado de progressão.

Tratamentos mais recentes que tentam desmantelar as defesas imunossupressoras do câncer ou atacar tumores com células imunológicas projetadas mostraram-se promissores contra outros tipos de câncer, mas tiveram sucesso muito limitado contra o NSCLC. Os pesquisadores do câncer acreditam que isso se deve aos mecanismos imunossupressores adicionais não descobertos do NSCLC. Muitas pesquisas agora visam descobrir e encontrar maneiras de desmantelar essas vias regulatórias adicionais.

No estudo, os pesquisadores se concentraram no braço IRE1α-XBP1 da resposta da proteína desdobrada, uma via que é cronicamente regulada em muitos tipos de câncer. Estudos anteriores de outros tipos de tumor encontraram evidências de que essa via não apenas promove diretamente a sobrevivência e a progressão dos tumores, mas também ajuda a suprimir a atividade antitumoral das células imunes próximas. No entanto, o papel da via no NSCLC permaneceu amplamente inexplorado.

Quando o IRE1α é acionado em células sob estresse, ele começa a produzir XBP1s, um fator de transcrição multitarefa que controla a expressão de diversos programas de genes de maneira específica ao contexto. Os pesquisadores analisaram os níveis de expressão do gene que codifica XBP1s de um grande conjunto de amostras humanas de NSCLC catalogadas em um banco de dados nacional e encontraram evidências de que pacientes cujos tumores apresentavam níveis mais altos de XBP1s tinham piores chances de sobrevivência. Consistente com essa descoberta, eles mostraram que eliminar IRE1α ou XBP1s em tumores semelhantes a NSCLC em camundongos levou à regressão do tumor e melhorou consideravelmente a sobrevida.

Uma investigação mais aprofundada revelou que a deleção de XBP1s em células NSCLC prejudica o crescimento do tumor, principalmente, permitindo que o sistema imunológico ataque o tumor com muito mais eficácia. Os cientistas descobriram que o XBP1s, quando produzido dentro das células tumorais, aumenta a produção de uma molécula fortemente imunossupressora chamada prostaglandina E2, que é secretada no microambiente do tumor, onde efetivamente suprime a atividade anticancerígena das células imunes.

Os resultados sugerem que desabilitar IRE1α-XBP1s pode ser uma boa estratégia de tratamento para NSCLC e pode funcionar particularmente bem em combinação com outras abordagens de imunoterapia.

“O direcionamento do IRE1α-XBP1 pode representar uma abordagem terapêutica dupla muito útil que controla a progressão do câncer de pulmão enquanto induz imunidade antitumoral protetora”, disse o Dr. Cubillos-Ruiz.

“Agora estamos muito interessados ​​em encontrar maneiras de direcionar uma droga bloqueadora de IRE1α seletivamente para as células tumorais”, disse o Dr. Mittal, que também é membro do Meyer Cancer Center.

Como parte do estudo, os pesquisadores também mapearam a “assinatura” da atividade do gene causada pelo nocaute do IRE1α em tumores NSCLC de camundongos. Eles descobriram que a presença dessa mesma assinatura genética em tumores humanos de NSCLC previu uma melhor sobrevida do paciente. Um teste clínico baseado nessa assinatura pode ser útil, no futuro, para prever resultados e selecionar tratamentos ideais, disseram eles.