Domando a sinalização molecular hiperativa no câncer de células renais

Em um novo estudo do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, os pesquisadores descreveram um novo mecanismo de formação de tumores em cânceres renais, impulsionado pela superexpressão do alvo mecanístico da via de sinalização do complexo 1 da rapamicina (mTORC1) com perda do tumor do complexo da esclerose tuberosa (TSC). gene supressor. Suas descobertas apontam para potenciais alvos terapêuticos para alguns dos cânceres de células renais mais agressivos.

A sinalização sem oposição – hiperatividade – através do mTOR pode levar à ativação anormal de uma família de moléculas que regulam crescimento celular e propagação, também conhecidos como fatores de transcrição oncogênicos, especificamente a família do fator de transcrição da microftalmia (MITF).

As descobertas foram relatadas em 10 de novembro em Natureza Comunicações.

geniturinário Câncer especialista e líder do estudo Tamara Lotan, MD, professora de patologia e oncologia com nomeação conjunta em urologia, estudou a sinalização mTOR no desenvolvimento embrionário e câncer por mais de uma década. Embora o mTOR tenha sido o foco de muitos estudos sobre o câncer por seu papel na regulação divisão celular e crescimento, seus mecanismos na promoção do câncer não são totalmente compreendidos, diz Lotan.

“Durante anos, o dogma tem sido que a sinalização mTOR suprime diretamente a atividade dos fatores de transcrição TFEB e TFE3 relacionados à microftalmia, mantendo-os fora do núcleo e incapazes de ativar a transcrição”, diz Lotan. “No entanto, descobrimos que o TFEB e o TFE3 são, na verdade, paradoxalmente, ativados a jusante da sinalização mTOR contínua e anormal”.

A proteína mTOR é importante na fosforilação das células cancerígenas, ou seja, na ativação de proteínas envolvidas na ciclo de célulaIncluindo Morte celular, reparo de DNA e muito mais; e Lotan diz que a sinalização mTOR continuamente ativada é comum em tumores renais e outros tipos de tumores que são propensos a perder os genes supressores de tumor TSC1 ou TSC2.

“Uma melhor compreensão desses mecanismos é o que torna este trabalho particularmente interessante”, diz Kaushal Asrani, MBBS, Ph.D., pesquisador associado do laboratório Lotan. “Sabemos há algum tempo que existem subconjuntos de tumores renais e de tecidos moles que podem ser causados ​​por sinalização hiperativa de mTOR ou outras alterações genéticas que ativam diretamente TFEB e TFE3, mas como esses eventos moleculares foram todos ligados era um mistério. trabalho sugere que o mecanismo unificador em todos os casos é a ativação de TFEB e TFE3.”

Esses fatores de transcrição são tipicamente inativados em resposta a nutrientes celulares, como aminoácidos. Em experimentos de laboratório, Asrani descobriu que essa regulação dependente de aminoácidos de TFEB e TFE3 é realmente suprimida em tumores renais células com perda de TSC, levando à sua hiperatividade. A perda combinada de TFEB e TFE3 foi suficiente para reduzir o crescimento de tumores com sinalização mTOR contínua.

As novas descobertas estão informando a pesquisa sobre o câncer de células renais, ao mesmo tempo em que melhoram a compreensão de outros tipos de câncer, incluindo câncer pancreático e câncer de pele melanoma, diz Lotan.

Ela está esperançosa de que as descobertas possam apontar para novas terapias direcionadas para cânceres renais com mTOR hiperativo, que serão o foco da pesquisa em andamento.