Mecanismo subjacente revelado em estudo com camundongos

A dor crônica muitas vezes leva à depressão, o que aumenta o sofrimento e é clinicamente difícil de tratar. Agora, pela primeira vez, os pesquisadores descobriram o mecanismo subjacente que impulsiona esses sistemas depressivos, de acordo com um estudo publicado na O Jornal de Investigação Clínica.

O mecanismo atua para causar hipersensibilidade em uma parte do cérebro chamada córtex cingulado anteriorou ACC, e o conhecimento desse mecanismo identifica um potencial alvo terapêutico para o tratamento da depressão induzida por dor crônica, dizem Lingyong Li, Ph.D., e Kimberley Tolias, Ph.D., co-líderes da pesquisa.

“A dor crônica é um problema de saúde importante e não resolvido que afeta a qualidade de vida”, disse Li, professor associado do Departamento de Anestesiologia e Medicina Perioperatória da Universidade do Alabama em Birmingham. “Infelizmente, os pacientes que sofrem de dor crônica têm opções limitadas de tratamento eficaz.”

A pesquisa se concentrou em uma proteína chamada Tiam1, que modula a atividade de outras proteínas que ajudam a construir ou desconstruir o citoesqueleto das células. Especificamente, as equipes de pesquisa de Li e Tolias, professor do Baylor College of Medicine, Houston, Texas, descobriram que a dor crônica em um modelo de camundongo leva a um Tiam1 ativado no ACC neurônios piramidais, resultando em um aumento do número de espinhos nos dendritos neurais. Os dendritos são apêndices semelhantes a árvores ligados ao corpo de um neurônio que recebem comunicações de outros neurônios.

Essa maior densidade da coluna aumentou o número de conexões e a força dessas conexões entre os neurônios, uma mudança conhecida como plasticidade sináptica. Esses aumentos causaram hipersensibilidade e foram associados à depressão no modelo de rato. Inverter o número e a força das conexões no modelo, usando um antagonista de Tiam1, aliviou os camundongos da depressão e diminuiu a hipersensibilidade dos neurônios.

O ACC já era conhecido como um centro crítico para sintomas depressivos comórbidos no cérebro. Para investigar o mecanismo desses sintomas, a equipe liderada por Li e Tolias primeiro mostrou que Tiam1 no ACC foi ativado em dois modelos de ratos com dor crônica com comportamentos depressivos ou ansiosos, em comparação com os controles.

Para mostrar que Tiam1 no ACC modula comportamentos do tipo depressivo induzidos por dor crônica, os pesquisadores usaram tesouras moleculares para deletar Tiam1 dos neurônios excitatórios do prosencéfalo dos camundongos. Esses camundongos eram viáveis ​​e férteis, não apresentavam alterações grosseiras e ainda apresentavam hipersensibilidade à dor crônica. Surpreendentemente, no entanto, esses camundongos knockout condicional Tiam1 não exibiram comportamentos depressivos ou ansiosos em cinco testes diferentes que avaliam depressão ou ansiedade.

Quando os pesquisadores excluíram especificamente o Tiam1 dos neurônios ACC, eles encontraram os mesmos resultados que a exclusão mais ampla do prosencéfalo. Assim, Tiam1 expresso em neurônios ACC parece mediar especificamente comportamentos do tipo depressivo induzidos por dor crônica.

Outros estudos estabeleceram que uma causa subjacente de depressão induzida por estresse e transtornos de ansiedade são alterações nas conexões sinápticas em regiões cerebrais envolvidas na regulação do humor, incluindo o córtex pré-frontal, o hipocampo e a amígdala. Li e Tolias encontraram mudanças semelhantes em neurônios dendríticos no ACC para comportamento do tipo depressivo induzido por dor crônica – eles observaram um aumento significativo na densidade da coluna dendrítica e sinais de aumento da construção do citoesqueleto. Isso foi acompanhado por proteínas receptoras NMDA aumentadas e amplitudes aumentadas de correntes NMDA nos neurônios ACC, ambos associados com hiperatividade.

Essas alterações desadaptativas não foram observadas nos camundongos nocauteados para Tiam1.

Os pesquisadores mostraram ainda que inibir a sinalização de Tiam1 com um inibidor conhecido aliviou os comportamentos do tipo depressivo induzidos pela dor crônica, sem reduzir a própria hipersensibilidade à dor crônica. A inibição também normalizou a densidade da espinha dendrítica, a construção do citoesqueleto, os níveis de proteína do receptor NMDA e as amplitudes da corrente NMDA.

A cetamina é uma droga conhecida por produzir efeitos antidepressivos rápidos e sustentados na depressão induzida por dor crônica, sem diminuir a hipersensibilidade sensorial. No entanto, seu mecanismo não é totalmente compreendido. Li, Tolias e colegas mostraram que os efeitos antidepressivos sustentados da cetamina na dor crônica são mediados, pelo menos em parte, pelo bloqueio da cetamina da plasticidade sináptica desadaptativa dependente de Tiam1 nos neurônios ACC do camundongo.

“Nosso trabalho demonstra o papel crítico que o Tiam1 desempenha na fisiopatologia da desregulação do humor induzida pela dor crônica e nos efeitos antidepressivos sustentados da cetamina, revelando-o como um alvo terapêutico potencial para o tratamento de transtornos do humor comórbidos na dor crônica”, disse Li .

Co-primeiros autores do estudo, “TIAM1-mediated Plasticidade sináptica está subjacente às ações comórbidas do tipo depressão e do tipo antidepressivo da cetamina em dor crônica”, são Qin Ru e Yungang Lu, Baylor College of Medicine.