Nova pesquisa identifica um potencial alvo de tratamento para hepatoblastoma, o câncer de fígado mais comum em crianças

Embora raro em comparação com os cânceres de fígado em adultos, o hepatoblastoma é a neoplasia hepática pediátrica mais comum e sua incidência está aumentando. Em um novo estudo publicado em O Jornal Americano de Patologiainvestigadores que estudam um modelo de rato de hepatoblastoma relatam que o fator de transcrição de choque térmico de proteína 1 (HSF1) é necessário para o crescimento tumoral agressivo e pode ser um alvo farmacológico viável para o tratamento de hepatoblastoma.

“Este estudo surgiu do meu interesse de longa data no desenvolvimento fetal e perinatal do fígado fetal”, explicou o investigador principal Edward H. Hurley, MD, Departamento de Pediatria e Centro de Pesquisa do Fígado de Pittsburgh, Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh. “Bebês prematuros e com restrição de crescimento correm maior risco de hepatoblastoma por razões atualmente desconhecidas.”

“O fato de que transplante de fígado com sua imunoterapia ao longo da vida associada e risco de malignidades secundárias é considerada uma opção viável para hepatoblastoma grave fala da necessidade clínica crítica de opções terapêuticas mais eficazes para terapias específicas de hepatoblastoma que são mais eficazes, mas com menos efeitos colaterais”, disse o Dr. Hurley. “No entanto, o esforço para desenvolver terapias específicas para o hepatoblastoma foi frustrado pela falta de conhecimento fundamental sobre a biologia do hepatoblastoma.”

HSF1 é um fator de transcrição que é um indutor canônico de proteínas de choque térmico (HSPs), que atuam como proteínas chaperonas para prevenir ou desfazer o dobramento incorreto de proteínas. Nos últimos 20 anos, houve uma valorização crescente do papel do HSF1 na fisiopatologia do câncer. Trabalhos recentes mostraram um papel para o HSF1 no câncer além da resposta canônica ao choque térmico. No entanto, seu papel no hepatoblastoma permaneceu indefinido.

Pesquisadores que trabalham no laboratório do Dr. Satdarshan P. Monga na Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh desenvolveram um modelo de rato de hepatoblastoma baseado na transfecção de camundongos com beta-catenina constitutivamente ativa e proteína 1 associada a sim (YAP1) usando injeção hidrodinâmica na veia da cauda . Eles encontraram aumento da sinalização HSF1 no hepatoblastoma versus fígado normal. Além disso, tumores menos diferenciados e mais embrionários tinham níveis mais altos de HSF1 do que tumores mais diferenciados e com aparência mais fetal.

O grupo de pesquisa usou o modelo de camundongo para testar como a inibição do HSF1 no início do desenvolvimento do tumor afetaria o crescimento do câncer. Eles encontraram tumores menores e em menor número quando o HSF1 foi inibido, sugerindo que o HSF1 é necessário para o crescimento agressivo do tumor. Além disso, o aumento da apoptose (Morte celular) em focos tumorais foi observado quando o HSF1 é inibido. Este trabalho fornece evidências de que o HSF1 pode ser um novo biomarcador e alvo farmacológico para o hepatoblastoma.

“Não ficamos surpresos com a associação da sinalização do HSF1 e do hepatoblastoma devido ao seu papel em vários outros tipos de câncer”, comentou o Dr. Hurley.

“Ficamos intrigados ao descobrir que tumores menos diferenciados e mais embrionários tinham maior HSV1 níveis de expressão do que tumores semelhantes a fetais, mais diferenciados. No entanto, ficamos surpresos ao encontrar a associação entre os níveis de expressão do HSF1 e a mortalidade. Em experimentos in vivo, previmos que a inibição do HSF1 retardaria a formação e o crescimento do tumor, mas ficamos surpresos com a quase total prevenção do desenvolvimento do tumor.

“Este trabalho estabeleceu a importância do HSF1 no desenvolvimento do hepatoblastoma e sugere que o HSF1 pode ser um alvo farmacológico viável para o tratamento do hepatoblastoma. Atualmente, os inibidores do HSF1 estão sendo desenvolvidos para outros tipos de câncer. Podemos prever o potencial de testar esses agentes no hepatoblastoma”, disse ele. concluiu.

O tratamento do hepatoblastoma foi desenvolvido há décadas para o tratamento de cânceres em adultos e atualmente inclui ressecção cirúrgica com ou sem quimioterapia, mas em casos graves as crianças necessitam de transplante de fígado se o tumor não pode ser ressecado com sucesso. Todos os tratamentos têm efeitos colaterais significativos, incluindo impacto na audição e no crescimento.

Historicamente, pacientes com tumores ressecáveis ​​têm uma taxa de sobrevida em 10 anos de 86% contra apenas 39% para tumores irressecáveis. Entre o final da década de 1990 e o final da década de 2010, a porcentagem de pacientes que receberam fígado transplantes aumentou de 8% para quase 20%.