O movimento da proteína revela o ponto fraco do tumor cerebral

As proteínas não têm uma forma única, mas são mais como robôs dinâmicos. Mas – como eles realmente se movem? E o que isso nos diz sobre sua função? Laura Orellana descreve o movimento de proteínas usando simulações de computador – e descobriu um novo alvo de drogas para tumores cerebrais de glioblastoma.

Décadas de dados de pesquisa são coletados no Protein Data Bank, que descreve a estrutura tridimensional de diferentes tipos de moléculas biológicas, como proteínas. O conhecimento é baseado em métodos experimentais como cristalografia de raios X ou ressonância magnética nuclear (RMN).

“Este banco de dados contém atualmente cerca de 60.000 estruturas conhecidas de proteínas humanas”, diz Laura Orellana, biofísica e pesquisadora do Departamento de Oncologia-Patologia do Karolinska Institutet.

Mas ainda são imagens que não mostram como o proteína movimentos.

“Isso é um problema, porque é no próprio movimento que reside a função. As proteínas são como minúsculas nanomáquinas que executam todas as funções celulares que nos mantêm vivos, mas uma imagem estática de uma máquina dinâmica dá uma imagem limitada do que ela faz. quando está funcionando”, diz Laura Orellana.

Ela está pesquisando simulações de computador que descrevem os movimentos das proteínas. As simulações são baseadas em imagens existentes de diferentes proteínas, com o acréscimo de conhecimentos sobre como uma molécula deve se comportar, com base em fundamentos físicos.

Uma das proteínas que ela está tentando simular é o oncogene EGFR (HER1), que estimula divisão celular. É uma proteína complexa e dinâmica com uma parte fora e outra dentro da célula. No câncer de pulmão, as partes mutantes da proteína estão dentro da célula – mas no glioblastoma, uma forma de câncer cerebral, elas estão fora. Isso, por sua vez, afeta a eficácia dos medicamentos.

Laura Orellana e seus colegas investigaram como o EGFR se move no glioblastoma.

“É como montar um grande quebra-cabeça. Queremos criar uma imagem real de como as diferentes variantes da proteína como um todo se movem”, diz Laura Orellana.

Os pesquisadores parecem ter montado bem o quebra-cabeça. Por meio de simulações, eles revelaram que, no glioblastoma, as mutações levam à movimentação de grande parte da parte extracelular da proteína. Isso ativa a parte intracelular de uma maneira específica, diferente do câncer de pulmão e impulsiona o desenvolvimento do tumor no glioblastoma.

Mas as simulações de computador também revelaram uma superfície de contato exposta onde um anticorpo pode se ligar. Os pesquisadores confirmaram o que viram em simulações de computador em experimentos com modelos celulares e animais. Um anticorpo específico conseguiu se ligar a essa superfície de contato específica e inibiu drasticamente o crescimento de glioblastoma em estudos celulares e animais.

“Precisamos entender como essa maquinaria se move e funciona no nível atômico. As drogas não se ligam a nenhum lugar nas proteínas, mas se ligam apenas em bolsões especiais. Tal bolsão pode ser aberto às vezes e fechado às vezes, dependendo do movimento da proteína. ”, diz Laura Orellana.